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张剑教授：精准分层、科学施策，解析晚期乳腺癌内分泌耐药后诊疗策略

01月15日

来源：肿瘤资讯

2026年1月9日至11日，备受瞩目的“乳腺癌北方沙龙・年度进展回顾”在北京隆重召开。本次大会汇聚乳腺癌领域顶尖专家，旨在深度梳理并回顾 2025 年度乳腺癌领域重大临床研究进展与诊疗实践突破。

会议期间，【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授接受专访，围绕CDK4/6 抑制剂应用后内分泌耐药的治疗分层策略、生物标志物检测的临床价值，以及个体化治疗方案的排兵布阵等关键问题展开深度解读，为临床实践提供权威指导。

Q1. 随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，内分泌耐药后的治疗极其复杂。能否请您结合主要的耐药机制，谈谈临床上如何对复发转移患者进行治疗分层？

张剑教授：CDK4/6抑制剂治疗后，乳腺癌患者的内分泌耐药机制呈现多途径、多靶点的复杂特征，主要包括雌激素受体（ER）表达下调或功能缺失；ESR1发生突变，导致受体结构改变并持续激活；旁路信号通路（PI3K/AKT/PTEN）异常激活等。临床需以精准检测为核心抓手，明确患者具体的基因变异或信号通路异常类型，进而实施对因治疗。

针对不同耐药机制，需采取差异化治疗策略。对于存在旁路信号通路激活突变的患者，新型内分泌治疗药物联合靶向抑制剂是优选方案；对于ESR1基因突变的患者，口服选择性雌激素受体下调剂（SERD）是重要治疗选择；若患者存在多基因共突变情况，可考虑多靶点联合治疗方案，但这类联合策略的有效性与安全性，仍需更多高质量Ⅲ期临床试验加以验证。

此外，对于无明确靶点的患者，化疗以及抗体偶联药物（ADC）同样是重要治疗选择。尤其值得关注的是，针对HER2低表达甚至超低表达的患者，以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的抗HER2 ADC药物已在多项临床研究中显示出明确的生存获益。

综上，面对 CDK4/6 抑制剂治疗后内分泌耐药的复杂临床场景，临床医师需通过系统检测明确耐药原因，进而实施精准的个体化治疗。

Q2. 精准治疗，检测先行。在2026年的诊疗规范下，您认为对于耐药患者，生物标志物检测的应用价值主要体现在哪里？目前检测的可及性、标准化程度如何？

张剑教授：精准检测已成为乳腺癌精准治疗的临床共识，其核心应用价值在于为临床治疗决策提供关键分子依据。而检测的落地性需结合药物可及性、医保纳入情况及患者最终获益情况综合考量。随着今年多款PAM通路抑制剂及未来口服SERD类药物的上市和医保准入，检测的必要性日益凸显。

在此背景下，通过组织活检或液体活检手段，检测 PTEN、PI3K、AKT、ESR1及BRCA1/2等关键基因的突变状态或通路激活情况，或将成为指导内分泌耐药患者后续治疗的必要手段。目前，国内外多部乳腺癌诊疗指南均明确提出“精准基因检测先行”的原则。

临床实践中，医师需综合评估检测方法的适用性、检测精度及成本效益。尽管微滴式数字 PCR（ddPCR）与常规 PCR 技术可高效检测部分热点突变（如PIK3CA突变），但这类技术的检测靶点覆盖面相对有限，难以同时获取 AKT、PTEN 等通路相关基因的完整信息。因此，在患者出现内分泌耐药的关键治疗节点，临床更倾向于推荐采用二代测序（NGS）技术，以获取全面的基因变异图谱，为后续治疗决策提供完整的分子依据。

从检测可及性与标准化层面来看，目前包括PIK3CA突变在内的多项检测试剂盒已经获批，检测技术的标准化程度正逐步提升。未来，临床需进一步推动检测成本降低，并普及基于外周血样本的低成本、广覆盖检测技术，从而帮助患者在疾病动态监测中实现“低检测负担、高临床获益”的精准治疗目标。

Q3. 基于精准检测的结果，针对不同靶点（或无靶点）的患者，回顾近两年的新药进展，您认为未来该如何进行科学的排兵布阵？

张剑教授：基于精准检测结果的治疗方案排兵布阵，仍需依托高质量临床研究验证。但临床实践中可遵循核心原则优化决策，首要原则为内分泌治疗先行，在化疗及ADC治疗前，充分利用各类内分泌治疗手段。尤其针对 CDK4/6 抑制剂治疗耐药的患者，需通过精准基因检测挖掘后续内分泌治疗的潜在机会。

具体治疗策略需结合患者分子特征制定。如针对 PI3K/AKT 通路异常的患者，氟维司群联合 AKT 抑制剂的治疗方案，其有效性已在Ⅲ期CAPItello-291研究中得到证实，可为该类患者带来显著的PFS获益；针对辅助内分泌治疗期间或治疗后发生疾病进展的患者，可尝试氟维司群联合哌柏西利及PI3K抑制剂的三药联合方案，该策略的可行性在INAVO120 等研究中已展现出初步潜力；针对 mTOR 通路激活的患者，以依维莫司为代表的 mTOR 抑制剂，联合芳香化酶抑制剂（如依西美坦）或氟维司群，仍是后线治疗的有效选择；针对ESR1突变的患者，ESR1突变常在芳香化酶抑制剂治疗过程中富集，对于此类患者，推荐优先使用口服 SERD 类药物。值得注意的是，即便患者存在多基因共突变，口服 SERD 联合其他靶向药物也展现出良好的应用潜力，例如近期公布的 evERA 研究显示，依维莫司联合口服 SERD 的治疗方案取得了阳性临床结果。

此外，在充分探索内分泌联合靶向治疗方案后，ADC 药物可作为后续重要治疗选择。DB04、DB06 等关键临床研究已证实抗HER2 ADC药物在晚期乳腺癌患者中的临床价值，而TROP 2靶向 ADC 药物也在相关研究中展现出巨大潜力。未来的治疗排序将综合考量患者的PFS数据、药物经济学效益以及患者的治疗体验，最终仍需依靠严谨的前瞻性临床试验数据，明确最优治疗路径。

专家简介

张剑

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师、博导、一期临床试验病房执行主任

复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主委
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主委
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会类器官专业委员会副主委
CSCO 肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
CSCO 乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
国家药品监督管理局CDE外聘专家、首批化药临床兼职审评员
上海“医苑新星”杰青人才获得者
获2023 十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖
《Diseases ＆ Research》副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文90余篇（Lancet Oncol、Ann Oncol/2、JAMA Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res/2、J Hematol Oncol、STTT/2、ACS Nano等）

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-huqin

01月15日

舒颖

广东省人民医院赣州医院 | 肿瘤内科

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01月15日

冀伦霞

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

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