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原发灶阴性，脑转移灶阳性？JCI最新揭示：MET扩增是肺腺癌脑转移的独立驱动因素与精准治疗靶点

01月06日

来源：肿瘤资讯
编译：肿瘤资讯

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中脑转移（BM）是导致患者预后不良的关键因素。非小细胞肺癌（NSCLC），具有高度的脑转移倾向，约20-40%的患者在病程中会发生脑转移。脑转移不仅严重影响患者的生活质量，也是限制其生存期的主要障碍。尽管靶向治疗和免疫疗法在NSCLC的治疗中取得了显著进展，但对于脑转移的疗效仍然有限，部分原因是中枢神经系统（CNS）存在血脑屏障，以及脑转移灶独特的肿瘤微环境（TME）。
2025年12月，《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）（IF=13.6）发表了一篇题为“MET alterations are enriched in lung adenocarcinoma brain metastases, defining a distinct biologic subtype”的研究论文^[1]。研究结果表明，MET扩增在驱动基因阴性的肺腺癌（LUAD）脑转移中显著富集，并与独特的分子、免疫和代谢表型相关，构成一个具有侵袭性的生物学亚型，并对MET抑制剂治疗敏感。【肿瘤资讯】特将本文主要内容进行梳理，以飨读者。

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MET扩增在LUAD脑转移灶中显著富集

MET是一种受体酪氨酸激酶，由其配体肝细胞生长因子（HGF）激活后，可驱动细胞增殖、存活、侵袭和血管生成等多种致癌过程。MET基因扩增、外显子14跳跃突变等异常已被证实是NSCLC的关键治疗靶点，并已有相应的靶向药物获批上市，如卡马替尼和特泊替尼。然而，MET异常在LUAD脑转移中的特异性作用及其分子机制仍有待阐明。近期研究通过对大量临床样本的分析，揭示了MET异常，特别是MET扩增，在LUAD脑转移中的富集现象，并发现其与独特的基因组、转录组、免疫和代谢特征相关联，从而定义了一个具有侵袭性的生物学亚型。

多项研究通过对大规模临床队列的分析，一致发现在驱动基因阴性的LUAD患者中，MET扩增在脑转移灶中的发生率显著高于原发性肺部肿瘤及其他颅外转移灶（如肝转移）。一项研究利用荧光原位杂交（FISH）技术检测发现，脑转移灶中MET扩增的频率（16.4%）远高于原发LUAD（3.7%）和肝转移灶（5.3%）（图1）。另一项基于下一代测序（NGS）的大样本分析也得出了相似结论，证实MET扩增在脑转移中更为常见。

图1 原发性LUAD、肝转移和脑转移中通过FISH检测的MET扩增频率（MET/CEP 7比率≥ 2.0）

一例LUAD患者的原发灶和脑转移灶样本的分析也显示，该例患者在治疗前接受了原发性LUAD和淋巴结活检，MET扩增为阴性。患者在后续治疗中出现BM，尽管该例患者的原发性LUAD对MET FISH呈阴性（MET/CEP 7比率= 0.98），但BM的FISH分析显示MET扩增，MET/CEP 7比率为11.7（图2）。这例患者的MET扩增情况的变化进一步支持了MET扩增在肿瘤向脑部播散和定植过程中的关键作用。

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图2 一例LUAD患者治疗过程、肿瘤活检和MET扩增状态的时间轴

为了评估MET抑制在BM患者中的治疗效果，研究人员通过向小鼠心内注射 H1993 LUAD细胞建立脑转移模型，在确认脑部出现转移灶后，连续 3 周口服卡马替尼进行治疗，并通过生物发光成像技术每周监测小鼠头部肿瘤的生长情况，结果表明MET抑制剂能显著抑制BM MET扩增的LUAD细胞的生长（图3）。

图3 在卡马替尼/对照组治疗过程中对单个小鼠进行生物发光成像结果

此外，通过对循环肿瘤DNA（ctDNA）的分析发现，伴有脑转移的患者其血浆中检出MET异常（扩增或突变）的比例也显著更高，这提示液体活检可能成为一种非侵入性地识别此类患者的有效工具。

MET扩增脑转移的独特性分子、免疫和代谢特征

与原发性LUAD及非MET扩增的脑转移相比，MET扩增的脑转移灶展现出独特的分子景观。
1. 基因组特征： MET扩增的脑转移灶在基因组上表现出与非MET扩增脑转移灶不同的突变谱。例如，TP53突变的频率在MET扩增的脑转移中似乎更高，而其他一些基因（如VHL）的突变则表现出与MET突变而非MET扩增的共存现象，暗示了不同的MET改变类型可能通过不同的协同通路驱动脑转移（图4）。

图4 MET异常和非MET异常的LUAD BM的基因组突变特征

2. 转录组与信号通路： 转录组学分析揭示，与原发灶相比，脑转移灶普遍上调了与上皮-间质转化（EMT）、炎症反应（如干扰素α/γ反应、IL-6/STAT3信号）和代谢相关的通路。而当聚焦于MET扩增的脑转移时，其转录特征更加独特。这些肿瘤显著上调了炎症信号通路，如干扰素反应、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）信号通路和IL-6/JAK/STAT3信号通路。这与以往在颅外肿瘤中观察到的MET通路促进免疫抑制的现象形成鲜明对比。
3. 免疫微环境： MET扩增的脑转移灶表现出更具“炎性”的免疫微环境。与非MET扩增的脑转移相比，其PD-1和PD-L1的表达水平更高，M1型巨噬细胞（促炎）的浸润增加，而M2型巨噬细胞（抑炎）则相应减少。这提示MET扩增的脑转移可能对免疫检查点抑制剂更为敏感。然而，考虑到MET抑制剂可能会抑制STAT3等炎症通路，联合用药的策略需要谨慎评估，以避免潜在的拮抗效应。
4. 代谢重编程： 肿瘤的代谢适应性是其在不同器官微环境中生存的关键。研究发现，虽然脑转移灶整体上倾向于利用氧化磷酸化（OXPHOS）来适应脑组织高耗能的环境，但MET扩增的脑转移却出人意料地表现出对糖酵解途径的依赖性增强。这一发现与既往研究中MET信号在颅外驱动糖酵解的报道相符，并为治疗开辟了新途径，即靶向糖酵解可能成为治疗MET扩增脑转移的一种有效策略。

临床意义与治疗前景

MET扩增不仅定义了一个生物学亚型，更带来了重要的临床启示。
1. 预后不良的标志物： 多项生存分析表明，携带MET扩增的脑转移患者其总生存期（OS）显著短于非MET扩增的患者。无论是在全队列还是在排除EGFR突变患者的亚组中，这一趋势都保持一致，凸显了MET扩增是预后不良的强有力指标。
2. 治疗新靶点： MET扩增的发现为这部分预后极差的患者提供了明确的治疗靶点。临床前模型和个案报道均证实，MET抑制剂对MET扩增的脑转移具有显著的抗肿瘤活性。这为开展针对性的临床试验提供了坚实的理论基础。
3. 联合治疗策略的探索： 基于MET扩增脑转移独特的免疫和代谢特征，探索联合治疗策略成为未来的重要方向。

MET抑制剂联合免疫检查点抑制剂： 鉴于MET扩增脑转移中PD-L1表达上调特征，联合应用MET抑制剂和PD-1/PD-L1抗体有望产生协同效应，但需关注MET抑制对免疫信号的潜在影响。
MET抑制剂联合糖酵解抑制剂： 针对其对糖酵解的依赖，联合使用MET抑制剂和糖酵解抑制剂（如2-脱氧葡萄糖类似物）可能有效阻断肿瘤的能量供应，从而增强治疗效果。已有部分具有良好血脑屏障穿透性的糖酵解抑制剂进入临床研究阶段。

总结

综上所述，MET扩增在LUAD脑转移中显著富集，并定义了一个具有独特基因组、免疫和代谢特征的侵袭性生物学亚型。这一发现不仅加深了我们对肺癌脑转移复杂生物学的理解，也为临床实践带来了深刻变革的潜力。它强调了对脑转移组织进行常规分子检测的必要性，以识别出这部分预后不良但存在潜在治疗靶点的患者。未来的研究应致力于开展前瞻性临床试验，以验证ctDNA在检测MET扩增中的价值，并评估基于MET靶向的单一疗法及联合疗法（联合免疫或代谢抑制剂）在这一特定患者群体中的疗效。精准靶向MET通路及其下游网络，有望为肺腺癌脑转移患者带来新的希望。

参考文献

[1] MET alterations are enriched in lung adenocarcinoma brain metastases, defining a distinct biologic subtype. J Clin Invest. 2025.

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽

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