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2025 SABCS｜Mafalda Oliveira教授：CDK4/6i耐药后的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗策略

12月29日

整理：肿瘤资讯

来源：SABCS官网

在 2025 年 SABCS 教育专场 1 中，来自 Vall d'Hebron 肿瘤研究所的 Mafalda Oliveira 教授带来了题为“After CDK4/6 Inhibitors—Advancing Treatment for HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer”的精彩讲题。随着 CDK4/6 抑制剂在 HR+/HER2- 转移性乳腺癌一线治疗中的广泛应用，患者疾病进展后的治疗选择成为临床关注的核心难题。Oliveira 教授结合多项临床研究数据、真实世界证据及前沿探索，系统解析了这一领域的治疗策略优化方向，为临床实践提供了重要参考。

一、CDK4/6 抑制剂跨线治疗：争议与循证依据

针对在含CDK4/6抑制剂方案治疗后进展的患者，是否继续使用（跨线）CDK4/6抑制剂一直是学界争论的热点。Oliveira 教授指出，此类患者的后续治疗需综合考量多方面因素，包括分子生物学特征、既往治疗反应、患者耐受性等，并强调了二代测序（NGS）检测及临床试验在决策中的关键作用。

Oliveira 教授通过综合分析 MAINTAIN、PACE、PALMIRA、postMONARCH 及 EMBER-3 等五项关键临床试验的数据，为这一策略提供了有力的循证支持。

综合分析表明，更换为不同类型的 CDK4/6 抑制剂（例如从哌柏西利/瑞波西利换为阿贝西利）并联合内分泌药物，相较于单纯内分泌治疗，能够带来显著的无进展生存期（PFS）获益。亚组分析进一步提示，对于既往 CDK4/6 抑制剂治疗获益时间较长（超过 12个月）的患者，跨线治疗的疗效更为显著；且跨线治疗的获益似乎独立于 PIK3CA 或 ESR1 的突变状态。

然而，患者筛选至关重要。来自美国的回顾性研究显示，因疾病进展而停用一线 CDK4/6 抑制剂的患者，二线再挑战的中位 PFS 仅为10个月，提示这个队列可能富集了预后更差、疾病更具耐药性的患者群体。深入的转化研究发现，血浆 NGS 检测出 RB1 缺失/突变、CDK4 扩增及 TP53 突变的患者，对 CDK4/6 抑制剂跨线治疗反应不佳。因此，这些分子标志物在未来或可作为排除再挑战策略的重要参考。

二、基于分子分型的精准靶向治疗格局

在二线治疗决策前，可进行组织活检或液体活检（NGS），以重新评估 ER/HER2 状态并捕捉可靶向的驱动基因改变。目前，针对 BRCA1/2、PIK3CA、AKT1、PTEN 及 ESR1 等基因变异的靶向药物已构成了二线治疗的主力军，针对这些改变的靶向药物已逐步获批，为 CDK4/6 抑制剂进展后的治疗提供了新选择。

1. PARP 抑制剂在 CDK4/6 抑制剂后的应用

针对携带胚系 BRCA1/2 突变的患者，奥拉帕利（OlympiAD 研究）和他拉唑帕利（EMBRACA 研究）已获批应用，均显示出优于化疗的 PFS 获益。然而，上述关键试验多在 CDK4/6 抑制剂广泛应用前开展，缺乏CDK4/6 抑制剂治疗进展后PARP抑制剂应用的确切数据。

正在进行的 EvoPAR 试验正在评估新型 PARP 抑制剂 Saruparib 联合内分泌治疗对比标准一线 CDK4/6 抑制剂方案的疗效，这源于部分数据提示 BRCA 突变（尤其是 BRCA2）患者可能对 CDK4/6 抑制剂敏感性较低，我们需要等待这项试验的数据。

2. PI3K/AKT 通路抑制剂

在PI3K/AKT通路抑制剂方面，目前已获批的药物包括mTOR抑制剂依维莫司、PI3Kα抑制剂Alpelisib、AKT抑制剂卡匹色替（Capivasertib）以及新型突变选择性PI3Kα抑制剂伊那利塞（Inavolisib）。

各项关键注册研究（如BOLERO-2、SOLAR-1、Capitello-291、INAVO-120）均证实了这些药物联合内分泌治疗在特定人群中的PFS获益，但需注意不同研究的患者基线差异（如既往 CDK4/6 抑制剂暴露比例）：例如 BOLERO-2 入组的是未接受过 CDK4/6 抑制剂的患者；而 Capitello-291 中有 73% 的患者既往接受过 CDK4/6 抑制剂，其数据对当前临床实践更具指导意义；在 INAVO-120中，只有极少数患者在辅助治疗阶段接受过这些药物，因为这是一项一线试验。下图是试验疗效结果的总结。

在具体药物选择上，安全性管理是重要的考量因素：Alpelisib和伊那利塞主要需关注高血糖，卡匹色替需警惕腹泻，而依维莫司则需预防口腔炎。临床医生需根据患者的合并症（如糖尿病史、胃肠道基础疾病）及个人偏好，“量体裁衣”选择最适合的靶向药物。

三、未来方向：新一代药物与野生型患者的突破

未来的研究方向主要包括已获批药物的新适应症拓展和新药研发的探索。在适应症拓展方面，INAVO123研究、Capitello-292研究和INAVO121研究正在开展中。

在新药研发方面，静脉注射药物泛PI3K/mTOR 双靶点抑制剂Gedatolisib 在 VIKTORIA-1 研究中展现出广阔前景。研究显示，对于 PIK3CA 野生型患者，Gedatolisib 联合哌柏西利和氟维司群（三药方案）或仅联合氟维司群（二药方案），均取得了统计学显著的 PFS 改善。这填补了野生型患者在靶向治疗领域的空白。更具选择性的新型抑制剂的研发也在推进：为了改善耐受性，新一代变构 PI3Kα 抑制剂 RLY-2608（REDISCOVER-2 研究）和变构突变选择性 PI3Kα 抑制剂 LY4064809（PIKALO-2 研究）正在开展 III 期临床试验。

四、Take Home Message

HR+/HER2- 晚期乳腺癌在 CDK4/6 抑制剂进展后的临床情况仍高度异质且具有挑战性。
内分泌敏感性与耐药性必须指导后续内分泌治疗（ET）方案的选择。
肿瘤和/或血浆的 NGS 检测对于精准定制治疗、捕捉可干预的基因改变至关重要。
应优先考虑参与临床试验，尤其是在辅助CDK4/6抑制剂治疗进展后。
真实世界证据与正在进行的研究带来的转化医学洞见，对推进治疗模式、改善预后至关重要。

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-slb