边缘区淋巴瘤（MZL）是常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，发病率呈逐年上升趋势。传统免疫化疗虽为一线标准，但存在毒副作用大、老年患者耐受性差等问题。以布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）为代表的无化疗（Chemo-free）模式正重塑治疗格局。奥布替尼作为中国首个获批MZL适应症的BTKi，在复发/难治及一线治疗中展现出卓越疗效与安全性，联合方案ORR达100%，且已纳入国家医保及2025 CSCO指南I级推荐。本文基于中国患者生存现状调研数据，系统分析MZL的疾病特征、诊疗挑战及未满足需求，并展望Chemo-free模式成为MZL治疗基石的未来趋势。
边缘区淋巴瘤的疾病特征与诊疗挑战
流行病学与分型异质性
MZL约占非霍奇金淋巴瘤的9.4%，中位发病年龄约60岁，男性略多。根据WHO第五版分类，主要包括黏膜相关组织淋巴瘤（MALT/EMZL，占60.8%）、淋巴结MZL（NMZL，30.3%）和脾脏MZL（SMZL，8.9%）。不同亚型病因与临床特征迥异：胃MALT与幽门螺杆菌（Hp）感染相关，而NMZL和SMZL多为晚期播散性疾病，预后相对较差。IELSG研究显示，SMZL 10年OS率仅68.5%，显著低于胃MALT的83.1%。此外，POD24（24个月内疾病进展）显著影响预后，使5年OS率从92%降至75%，单克隆免疫球蛋白血症（尤其是IgM型）亦与生存缩短相关。
中国患者诊疗现状与瓶颈
《中国边缘区淋巴瘤患者生存现状白皮书》揭示三大核心问题：
诊断延迟严重：62%患者在首诊时被误诊为炎症、IgG4相关疾病或其他小B细胞淋巴瘤，69%与特定原发部位相关。
就诊科室分散：仅46%首诊于血液/淋巴瘤科，消化科（19%）、普外科（14%）等科室参与度大，导致诊疗不规范。
晚期比例高：66%患者诊断时为Ⅲ-Ⅳ期，胃结外最常见（37%），脾型仅占14%。
传统治疗的局限性
早期治疗的局限
对于局限期MZL，抗Hp治疗使胃MALT淋巴瘤CR率达60%-70%，但Hp阴性患者CR率仅29.3%。放疗对非胃MZL有效（5年OS率95%），但眼部放疗后71%发生白内障，远期毒性如口干、甲状腺功能减退等限制应用。脾切除术在SMZL中10年OS率约80%，但并发症率达4%-5%，且对骨髓浸润者效果不佳。
晚期系统治疗的困境
一线治疗中，66%患者接受含化疗方案（R-CHOP/CVP/苯达莫司汀），但GALLIUM研究显示传统免疫化疗3-5级不良反应发生率超70%，5级不良反应高达15%。BRIGHT研究显示苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）在惰性淋巴瘤中PFS优于R-CHOP/CVP，但MZL亚组无显著差异，且继发恶性肿瘤风险更高。真实世界研究进一步显示，化疗与无化疗方案PFS无差异，但化疗所致骨髓抑制、感染等不良反应发生率高达30%-40%。
无化疗时代的开启与BTKi的核心地位
Chemo-free模式的必然性
鉴于MZL惰性病程和患者高龄化特点，保留器官功能、避免过度毒性成为治疗核心理念。靶向药物如BTKi、PI3K抑制剂、新型抗CD20单抗等通过精准阻断NF-κB等关键通路，实现高效低毒。2025 EHA报道的奥布替尼联合4Gy超低剂量放疗治疗眼附属器MZL，CR率达94.1%，且无眼部毒性，彰显了Chemo-free模式的潜力。
奥布替尼的里程碑意义
奥布替尼于2023年4月获批中国MZL适应症，是首个且目前唯一获此批准的BTKi，并纳入国家医保，价格降幅显著，解决了经济可及性难题。其作用机制通过不可逆抑制BTK，阻断BCR信号传导，对依赖NF-κB通路的MZL各亚型均有活性。
奥布替尼在MZL中的循证医学证据
复发/难治（R/R）MZL的突破性疗效
单药治疗：一项纳入90例R/R MZL的研究（中位年龄62岁，92%曾接受抗CD20单抗）显示，ORR达58.9%，IRC评估的2年DOR率和PFS率分别为88.5%和75.8%。亚组分析显示，NMZL、SMZL、EMZL的ORR无显著差异，证实其广泛适用性。
联合利妥昔单抗（OR方案）：2025 EHA报道的II期研究中，17例R/R患者接受奥布替尼+利妥昔单抗治疗，中期评估ORR 100%，CR率60%。中位年龄73岁，52.9%为Ⅲ-Ⅳ期，安全性可控，未出现BTKi相关房颤和临床意义出血。
一线系统治疗的探索
联合奥妥珠单抗（O2方案）：单臂研究纳入25例初治MZL（80% EMZL），ORR 100%，CRR 60%，18个月PFS和OS率均为100%，3-4级AE仅16%，显著优于历史免疫化疗数据。
联合来那度胺：2025 EHA报道的O-Len-G方案治疗初治MZL，ORR 92%，CRR 76.9%，为高危患者提供新选择。
一线OR方案：北京同仁医院回顾性研究纳入30例初治患者，ORR 100%，中位随访458天，PFS和OS均未达到，且耐受性良好。
维持治疗的价值
2025 ICML研究提示，短程免疫化疗后序贯奥布替尼维持，可使CR率从诱导结束后的75%提升至维持治疗4周期后的75%，ORR达92%，证实其可加深缓解并延长疗效。
奥布替尼的临床优势与指南地位
安全性与耐受性
奥布替尼单药AE发生率仅8%-24%，且多为1-2级。联合方案（OR、O2）的3-4级AE发生率控制在16%-35%，未增加感染或出血风险，对老年及体弱患者尤为适用。
指南与医保双重保障
2025年CSCO淋巴瘤诊疗指南将奥布替尼列为R/R MZL二线治疗的I级推荐（2A类证据），与苯达莫司汀联合方案并列。医保覆盖后，患者经济负担大幅降低，解决了既往BTKi可及性差的难题。
未来展望：Chemo-free模式成为治疗基石
治疗模式演变
MZL治疗正经历从"化疗时代"到"免疫化疗时代"，再到"靶向治疗时代"的跨越。奥布替尼不仅是单药选择，更通过与抗CD20单抗、来那度胺、低剂量放疗等组合，构建了全周期、无化疗的管理体系。Casulo等学者提出，MZL治疗成功应包含患者报告结局与偏好，而奥布替尼的口服便利性与生活质量优势恰好契合这一理念。
个体化治疗策略
早期患者：超低剂量放疗联合奥布替尼可望替代传统放疗，减少远期毒性。
晚期一线：O2或OR方案作为Chemo-free首选，尤其适用于IPI中高危、老年或合并症患者。
R/R患者：奥布替尼单药或联合方案可作为桥接治疗，为CAR-T等细胞治疗创造条件。
特殊亚型：针对SMZL易转化特点，奥布替尼可能通过深度缓解降低转化风险。
研究方向
未来需开展前瞻性III期随机对照研究，明确奥布替尼联合方案对比传统免疫化疗的PFS/OS优势；探索MZL-IPI指导下的分层治疗；明确MRD阴性对预后的影响；并建立中国MZL专病队列，提高诊断准确性。
结论
中国MZL患者面临诊断延迟、治疗不规范、毒副反应高等多重挑战。奥布替尼作为中国首个获批MZL适应症的BTKi，凭借其高效、低毒、全亚型覆盖、医保可及的综合优势，正在重塑治疗格局。从R/R到一线，从单药到联合，从诱导到维持，奥布替尼已构建完整证据链。Chemo-free模式不仅满足老年体弱患者需求，更代表了MZL治疗的未来方向。临床医生应提高对MZL异质性的认知，优化诊断路径，合理运用奥布替尼等新型药物，最终实现患者生存与生活质量的双重提升。
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