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四问四答！Zev A. Wainberg 教授深谈胰腺癌一线化疗临床决策与考量

12月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，多项研究正致力于探索 RAS 抑制剂和其他创新疗法，以期为胰腺癌治疗带来更多方案与选择，但当前化疗仍然是标准的治疗手段。2024年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准NALIRIFOX方案用于一线治疗。在缺乏头对头研究的情况下，NALIRIFOX、FOLFIRINOX及吉西他滨联合白蛋白紫杉醇一线化疗在临床治疗中应如何决策？考量因素有哪些？UCLA胃肠道肿瘤项目联合主任 Zev A. Wainberg 教授将为您深度解析临床决策考量与未来趋势。

Q1. 在患者初次确诊转移性胰腺癌时，通常会讨论哪些治疗目标？

Wainberg教授：当患者新诊断为晚期胰腺癌时，这通常是一次沉重的谈话，患者必须面对疾病已经扩散且需要接受姑息性化疗的事实。从既往标准来看，晚期胰腺癌存在两种主流的姑息化疗方案：AG方案（白蛋白紫杉醇联合吉西他滨）与改良版FOLFIRINOX。由于长期缺乏直接对比这两大方案的大型随机III期研究，临床上通常通过分析毒性特征、现有循证依据及患者获益权衡，来制定个性化决策。

NAPOLI 3随机III期研究对比了NALIRIFOX方案（伊立替康脂质体、奥沙利铂、5-FU及亚叶酸钙）与AG方案。NALIRIFOX相对于改良版FOLFIRINOX，其核心改动在于用伊立替康脂质体替代了传统伊立替康，并微调了奥沙利铂的剂量。研究结果显示，NALIRIFOX组的中位总生存期（OS）实现了统计学意义上的显著延长（11.1个月 vs 9.2个月），同时在无进展生存期（PFS：7.4个月 vs 5.6个月）和客观缓解率（ORR）上也表现更优。

基于上述数据，美国FDA于2024年批准NALIRIFOX用于一线治疗，该方案也随之迅速进入临床实践。目前，胰腺癌形成了FOLFIRINOX、NALIRIFOX及AG方案的一线化疗格局。事实上，AG方案在一线治疗中仍占有一席之地。既往研究显示，AG与FOLFIRINOX的生存获益并无显著差异。例如，日本的一项研究因FOLFIRINOX组未能显示出优势而提前终止；关注生物标志物的II期PASS-01研究也未见两者有显著区别，甚至在该研究中AG的表现更佳。目前临床信息仍较复杂，除NAPOLI 3研究外，我们确实缺乏这三种方案之间的头对头III期对照数据。

Q2. 在临床实践中，如何选择化疗方案？

Wainberg教授：针对NALIRIFOX与FOLFIRINOX的选择，目前主要基于跨研究的间接对比。临床医生通常会重点考量两者的安全性差异，虽然总体耐受性相似，但仍各有侧重。由于NALIRIFOX中奥沙利铂的给药剂量较低，其周围神经病变的发生率也相对更低。理论上，NALIRIFOX在携带UGT1A1基因多态性的患者中更具优势，意味着这类患者产生严重毒副反应的风险更小。

总体而言，这两种方案的临床取舍逻辑较为相似。我们并不主张陷入无穷无尽的跨研究细节纠结中，而是倾向于将现有循证数据清晰地呈现，与患者共同做出最适合的医疗决策。

Q3. 在什么情况下，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇会被视为合适的一线方案？

Wainberg教授：在一线治疗中，AG方案最明确的应用场景是：既往辅助治疗（术后化疗）已使用过FOLFIRINOX的患者。这是最符合临床逻辑且易于做出的决策——如果患者在辅助治疗阶段已暴露于FOLFIRINOX并出现进展，一线治疗再回过头选择同类的FOLFIRINOX或NALIRIFOX显然不合常理。对此类患者，AG方案失败后，后续可序贯使用NALIRI方案（伊立替康脂质体联合5-FU），这是目前获批的标准二线治疗方案。

对于初治患者，选择NALIRIFOX是完全合理的，但实际决策往往受到医保支付、医疗机构惯例及不同国家临床标准等多种复杂变量的影响。分析NALIRIFOX的整体数据可以发现，其疗效是经得起考量的，且随着随访时间延长，OS曲线的获益差距依然稳固。因此，对于任何新确诊的一线患者，NALIRIFOX都是一个值得推荐的合理选择。

Q4. 除化疗外，还有哪些前沿研究有望重塑胰腺癌的一线治疗格局？

Wainberg教授：胰腺癌治疗领域正处于变革的前夜。我大胆预测，该领域的治疗范式在两年后将焕然一新。目前，学术界的焦点主要聚焦在 RAS 抑制策略，无论是单药疗法还是联合用药方案，其都展现出了极高的临床热度。虽然我们仍需等待关键的III期研究数据来最终确认，但我个人坚信，胰腺癌治疗必须跨越“单纯化疗”时代。这些创新药物的出现，让我们首次看到摆脱化疗束缚的实质性希望。

在众多在研靶向疗法中，RAS抑制剂无疑处于核心地位。此外，针对KRAS蛋白免疫原性的疫苗研发也备受瞩目。目前，数款肿瘤疫苗已在辅助治疗或微小残留病灶（MRD）阶段开展研究。从目前的反馈看，这些尝试非常令人振奋，数据显示疫苗能够有效延缓疾病复发。这类基于蛋白质水平的精准疗法，很快也将挺进转移性胰腺癌的治疗领域。

最后，除KRAS抑制剂外，第二代免疫药物也展现出巨大的应用前景，特别是针对腺苷通路的相关靶点。例如，III 期PRISM-1研究（NCT06608927）近期已完成入组，结果公布在即。除了传统的免疫检查点抑制剂，许多通过间接调节免疫系统发挥作用的信号通路也值得关注。期待在不久的将来，这些药物能为胰腺癌患者带来更多阳性生存获益。

参考文献

Key Factors Inform Chemotherapy Selection in Frontline Metastatic Pancreatic Cancer（原文链接：https://www.onclive.com/view/key-factors-inform-chemotherapy-selection-in-frontline-metastatic-pancreatic-cancer）.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS

12月26日

李明德

阳谷县七级镇中心卫生院 | 中西医结合科

大框架已经基本构建！

12月26日

杨世忠

阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科

目前，胰腺癌形成了FOLFIRINOX、NALIRIFOX及AG方案的一线化疗格局。

12月26日

陈方艳

临武县人民医院 | 肿瘤内科

除KRAS抑制剂外，第二代免疫药物也展现出巨大的应用前景，特别是针对腺苷通路的相关靶点。