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张璐教授：从“强化疗”到“减化疗”，ZR诱导治疗点亮MCL一线治疗新曙光

2025年12月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂联合利妥昔单抗已在套细胞淋巴瘤（MCL）一线治疗中显示出良好的疗效。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，凭借其优化的分子结构，可实现更强效且持续的靶点抑制，为MCL的一线治疗提供了新的探索方向。JCO期刊发表的一项多中心II期临床研究评估了新诊断的MCL患者接受泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR）治疗后，序贯阿糖胞苷为基础的短期化疗，继以泽布替尼维持方案的疗效和安全性，为MCL患者实现“去化疗”提供了循证支持。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学附属协和医院张璐教授对该研究结果进行点评，详情如下。

MCL以t(11;14)易位导致的Cyclin D1过表达为标志性改变，但驱动其增殖的并不止细胞周期调控异常一环——B细胞受体（BCR）信号通路的持续激活同样是MCL细胞赖以存活的基础，这正是BTK抑制剂在该病种中取得疗效的机制前提。既往泽布替尼单药治疗复发/难治MCL已显示出较高的缓解率，联合利妥昔单抗则在抗体依赖的细胞毒作用层面进一步补强了对肿瘤负荷的清除能力，两者的作用位点并不重叠。把这一组合前置到一线诱导阶段，本质上是在检验一个假设：如果靶向药物联合抗CD20单抗能够在化疗介入之前就把疾病压制到足够深的水平，那么后续化疗所承担的角色便可以从主力退回到巩固，化疗周期数与累积暴露强度随之下降，而总体疗效未必受损。对国内临床而言，这一方向的现实意义还在于，能够完整耐受传统强化免疫化疗全程的患者比例本就有限，减少化疗暴露意味着更多患者有机会完成既定治疗。CHESS研究正是围绕上述假设设计的国内多中心探索，其观察重点也因此落在无化疗诱导本身究竟能达到怎样的缓解水平。

CR率91.9%！ZR序贯短周期R-DHAOx方案一线治疗MCL疗效显著

研究共纳入42例既往未接受过治疗的MCL患者，入组后患者接受ZR诱导治疗直至完全缓解（CR）或最多12个疗程，随后接受4个疗程的R-DHAOx方案（利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂）治疗。若患者达到CR则接受泽布替尼维持治疗，最长1年。主要终点是ZR方案诱导治疗后的CR率。

该研究在方案设计上有几处安排需要留意。诱导阶段并未固定周期数，而是以达到完全缓解（CR）为终止条件、最多不超过12个疗程，这种按应答调整疗程长度的做法，可以避免对已获深度缓解的患者施加多余的药物暴露，也让缓解较慢的患者有足够的时间达到目标。巩固方案选择R-DHAOx而非临床上更常用的R-DHAP，以奥沙利铂替代顺铂，主要考量是降低肾毒性与耳毒性——MCL患者后续往往还需接受多线治疗，保留肾功能对长期治疗空间的意义不容忽视。主要终点被界定为ZR方案诱导结束时的CR率，而不是整个治疗流程完成后的缓解率，这一设定使研究能够单独衡量无化疗诱导的贡献，而不至于被随后的化疗疗效所掩盖；对于旨在回答“化疗能否减量”的研究而言，终点放在哪个时间节点，直接决定了结论的可解释性。从可操作性看，各阶段的起止条件明确，也便于在多中心之间统一执行标准。

结果显示，ZR方案中位治疗周期数为4（范围，2-6）。截至2024年1月，在37例接受治疗后可PET评估疗效的患者中，ZR方案诱导治疗最佳CR率为91.9%（34/37），94.1%（32/34）的患者在2-4个疗程后达到CR。骨髓微小残留病（MRD）阴性CR率为92.0%。在27例完成化疗且可评估疗效的患者中，仅1例患者出现疾病进展。中位随访11.6个月，1年无进展生存率和总生存率分别为90.1%和96.7%。2例患者分别死于淋巴瘤（n=1）和COVID-19（n=1）。

解读这组疗效数据时，需要同时关注可评估人群的构成。全组入组42例，诱导后完成PET评估者37例，完成化疗并可评估疗效者27例，人数逐段递减既与不同患者所处的随访时点有关，也提示有一部分患者未能完整走完预设的三个阶段，因此各阶段的比例数据不宜直接叠加解读。在完成化疗的27例中仅1例出现疾病进展，说明诱导阶段取得的缓解在巩固阶段得到了较好的维持，这一点比单纯的CR率更能反映方案的稳定性。1年无进展生存率90.1%与总生存率96.7%之间的差值对应2例死亡，其中1例死于淋巴瘤、1例死于COVID-19——后者提示，在以抗CD20单抗为骨架并序贯含阿糖胞苷方案的治疗中，体液免疫抑制所带来的感染风险需要与骨髓抑制同等重视，疫苗接种时机、免疫球蛋白水平监测以及感染流行期的随访安排都应纳入常规管理。在评估此类序贯方案时，把感染事件与血液学毒性分开统计，往往更有助于判断真实的治疗负担。

ZR方案治疗期间3-4级不良事件主要包括中性粒细胞减少症（n=3）、疲乏（n=2）和转氨酶升高（n=1）。化疗期间，75.8%的患者出现3-4级血小板减少症。总体而言，ZR诱导治疗后序贯短期R-DHAOx化疗显示出良好的抗肿瘤活性，该研究为临床提供了一种在保证疗效的同时降低阿糖胞苷类化疗毒性的方案。

专家点评

张璐

副教授副主任医师硕士生导师

就职于华中科技大学附属协和医院血液病研究所，主攻疑难恶性淋巴瘤的诊治
2016年赴南瑞士肿瘤医院和欧洲结外淋巴瘤工作组（IELSG）访学1年
2017年获欧洲肿瘤学院颁发的《淋巴瘤专科医师资格》证书
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专业委员会常委
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专业委员会委员
中国研究型医院学会精准诊疗专业委员会委员
湖北省噬血细胞综合征中国专家联盟秘书长
湖北省细胞外囊泡学会常委
《临床血液学杂志》英文编辑
主持国家自然科学基金青年基金、湖北省自然科学基金各一项
获湖北省科学进步奖一等奖共两项

张璐教授：MCL是B细胞淋巴瘤的一种亚型，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性。在MCL一线治疗中，强免疫化疗虽能带来生存获益，但也带来了继发第二肿瘤和安全性的担忧。因此，亟需探索更高效和低毒的治疗方案，从而为患者带来更多获益。

泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，既往临床试验已充分证实其在R/R MCL中的疗效。该研究评估了其在新诊断MCL中的疗效，结果显示，采用Chemo-less策略以ZR诱导后序贯短周期R-DHAOx治疗疗效显著，ZR诱导治疗后超90%的患者达到CR，这种方案在不牺牲疗效的前提下，降低了阿糖胞苷类化疗的毒性。

此外，MRD阴性CR率达92%，与影像学评估疗效高度一致，预示了该方案在分子水平上的彻底清除能力。该研究展现出的抗肿瘤活性令人振奋，相信随着随访数据的进一步成熟，ZR序贯短期化疗有望重塑一线MCL的治疗标准，为患者提供更优的治疗选择。

这一策略若要真正进入一线推荐，仍有几个问题需要回答。首先是自体造血干细胞移植的位置：本研究直接跳过了移植巩固，而TRIANGLE研究已提示在含BTK抑制剂的一线方案中移植的附加价值相对有限，但两项研究的设计与人群并不对等，ZR序贯短程化疗能否替代移植，尚需更直接的比较。其次是维持治疗的时长，本方案设定为最长1年，1年是否足够、能否依据微小残留病状态提前停药或适当延长，目前都没有定论，而这直接关系到患者的用药负担与随访成本。此外，本文未报告TP53突变、母细胞样变异型等高危亚型的分层结果，而这部分人群恰恰是MCL一线治疗中最需要新策略的群体，其能否从减化疗方案中同等获益还有待专门队列的补充。在更长随访与更大样本的数据出现之前，较为稳妥的做法是把这一序贯策略视为在合适患者中可以考虑的探索性选择，而非普遍适用的标准路径。

参考文献

Qingqing Cai, et al. Frontline treatment with zanubrutinib plus rituximab (ZR) followed by short course R-DHAOx in patients with mantle cell lymphoma (MCL): Results of the phase II CHESS clinical trial. J Clin Oncol 42, 7062(2024).

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Sally