首页 > 文章详情

【ASH 2025领航之声】Steven Treon教授：从MYD88到TP53双打击——WM的精准分层与治疗破局

12月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年12月6日至9日，第67届美国血液学会（ASH）年会已于美国奥兰多盛大召开。作为全球血液学领域规模最大、影响力最深远的学术盛会之一，ASH 年会始终是前沿研究成果发布、顶尖学术思想碰撞的核心平台，每年吸引着全球数万名血液学专家、研究者及产业界人士参与，其所呈现的研究进展更是深刻引领着全球血液肿瘤诊疗方向的迭代与革新。

在本次会议现场，【肿瘤资讯】特邀美国哈佛医学院丹娜-法伯癌症研究所Steven Treon教授，围绕华氏巨球蛋白血症（WM）的分子分型进展、治疗现状与未来方向进行深度解读，详细内容整理如下。

Steven P. Treon

教授，M.D., Ph.D

Dana-Farber癌症中心华氏巨球蛋白血症Bing中心主任
华氏巨球蛋白血症临床实验组主席
国际华氏巨球工作组主席
ASH摘要遴选委会 WM部门主席
荣获国际WM基金会成就奖
荣获2011年Best of ASH最佳研究奖
荣获2016年哈佛大学丹娜法伯癌症研究院发现奖
获得来自国际WM基金会、美国血液学会、DFCI等单位的奖项36次

驱动与阻力：MYD88突变WM的诊疗现状与核心挑战

Steven Treon教授：自2011年在WM中发现MYD88突变以来，该发现已深刻改变了疾病认知。这一突变在超过90%的WM患者中存在的结果，最初正是在ASH年会上得以公布。基于此发现，MYD88突变现已发展成为WM关键的诊断、预后及治疗反应的评估工具。临床观察显示，携带MYD88突变的WM患者对布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗反应良好。然而，约40%的携带MYD88突变的患者同时存在CXCR4突变，其疗效明显受限，表现为治疗反应延迟且缓解持续时间缩短。值得关注的是，ASPEN III期临床试验数据提示，不同BTK抑制剂之间存在疗效差异，泽布替尼在合并CXCR4突变的患者中展现出更优结局。

当前WM治疗领域面临的核心挑战在于如何实现更深度的完全缓解，并探索基于BTK抑制剂达到治愈的潜力。近期研究提示，细胞疗法在多种淋巴细胞增殖性疾病中疗效显著，而BTK抑制剂可能成为其重要的协同治疗选择。这一治疗策略不仅可能改善肿瘤微环境，亦有望减轻细胞疗法相关的细胞因子释放综合征（CRS）及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。针对MYD88信号通路的探索仍在持续，例如针对IRAK1与IRAK4的双功能降解剂、以及可克服BTK耐药的新型HCK抑制剂等的研究方向，均在本次ASH年会上呈现了新的进展。

分层与警示：TP53双打击突变对WM预后与治疗策略的根本影响

Steven Treon教授：TP53突变在WM治疗中的临床意义日益受到重视。最新研究（摘要号：abs25-11954）明确了TP53双打击突变（double-hit mutations，包括点突变与17p缺失等双等位基因失活）在经治WM患者中可作为“超高危”标志，其发生率与既往化疗暴露（尤其是烷化剂和核苷类似物）显著相关，且是驱动不良预后的关键因素^[1]。数据显示，携带TP53双打击突变的WM患者再次化疗可能进一步提高此类突变发生率。

这一发现对临床实践具有重要影响。目前，WM一线治疗已拥有多种高效的非化疗选择，包括不同机制的BTK抑制剂、BCL2抑制剂、蛋白酶体抑制剂及新型降解剂等。研究结果支持，应优先采用无化疗方案，避免WM患者过早暴露于可能诱导TP53突变及其他有害基因组事件的DNA损伤性药物。此外，TP53双打击突变常伴随其他体细胞突变和拷贝数缺失的积累，进一步加剧了疾病的复杂性。因此，该研究为WM的治疗策略提供了明确警示：在一线治疗中优先采用无化疗方案，对于改善患者长期预后至关重要。

破局与前瞻：针对超高危WM的未来治疗方向

Steven Treon教授：针对TP53双打击突变定义的超高危WM群体，未来治疗研发需聚焦于新型作用机制与联合策略。在BTK抑制剂类别中，泽布替尼已被证实是优于一代BTK抑制剂的治疗选择。然而，超越传统靶向治疗的新兴疗法亦展现出治疗潜力。

本次ASH年会报道了CD19抗体偶联药物（ADC）Loncastuximab tesirine在TP53突变患者中诱导高总体缓解率（EGPRs），甚至部分患者达到完全缓解（CR）的数据，这为WM应用靶向CD19的治疗提供了新的选择。此外，细胞免疫治疗，如双特异性抗体、三特异性抗体及CAR-T细胞疗法，借鉴其在其他B细胞淋巴瘤和骨髓瘤中的成功经验，有望成为攻克超高危WM的重要方向。未来研发应着力于将这些新型疗法引入WM领域，并优先针对超高危患者群体进行临床评估与转化。

参考文献

[1] Nickolas Tsakmaklis, Alberto Guijosa, Andres Ramirez, et al. Double-hit alterations of TP53 identify ultra high-risk disease in previously treated, MYD88 mutated waldenstrom macroglobulinemia. 2025 ASH. abs25-11954.

责任编辑：Grady
排版编辑：Grady