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马玉杰教授：泽布替尼中国亚组数据表现卓越，奠定其在R/R CLL/SLL治疗中的优势地位

12月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）以成熟B淋巴细胞的克隆增殖为特征，常见于中老年人群。与欧美人群相比，中国人群的CLL/SLL年龄标准化发病率显著较低，体现了疾病流行病学的地域差异^[1,2]。

CLL/SLL的临床治疗进展较为缓慢，多数患者难以实现临床治愈。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的引入改变了该疾病的治疗模式。一代BTK抑制剂虽广泛使用，但长期应用中的耐受性问题及部分毒性反应日益受到关注。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，通过结构优化提高了对BTK靶点的选择性，在增强疗效的同时减少了脱靶相关不良反应。

一项研究基于ALPINE试验，旨在比较泽布替尼与一代BTK抑制剂在中国复发/难治性（R/R）CLL/SLL患者中的疗效与安全性[3]。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属新华医院马玉杰教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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泽布替尼疗效显著，为中国R/R CLL/SLL患者提供新选择

ALPINE试验（NCT03734016）是一项全球性III期头对头研究，纳入年龄≥18岁且既往接受过至少1线系统治疗的R/R CLL/SLL患者，同时要求其ECOG体能状态评分为0~2分。研究的排除标准包括既往接受过BTK抑制剂治疗、合并严重心血管或肺部疾病、有严重出血性疾病或卒中史、既往3年有其他恶性肿瘤病史。

入组患者按1:1比例随机分配，分别接受泽布替尼（160 mg，每日2次口服）或一代BTK抑制剂（420 mg，每日1次口服）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

该研究的主要终点为独立审查委员会（IRC）和研究者（INV）评估的总缓解率（ORR）。研究的次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和安全性。

截至2022年8月8日，该研究共纳入90例R/R CLL/SLL中国患者，其中47例患者接受泽布替尼治疗，43例患者接受一代BTK抑制剂治疗。两组患者的基线人口学特征与临床特征总体一致，但泽布替尼组的男性患者比例较低（55.3% vs. 69.8%）。入组患者中位年龄为60.5岁，41.1%的患者伴大包块疾病，11.1%的患者存在del（17p）突变，32.2%的患者存在TP53突变。患者既往接受治疗的中位线数为1线，其中大多数患者（94.4%）曾接受过除苯达莫司汀外的烷化剂治疗。

中位随访时间为25.3个月，INV的评估结果显示，泽布替尼组和一代BTK抑制剂组的ORR分别为80.9%和72.1%（图1），经IRC评估的泽布替尼组和一代BTK抑制剂组的ORR分别为87.2%和76.7%。

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图1.中国患者亚组中INV评估的最佳总体缓解情况

中位随访22.6个月，该研究的INV评估结果示，与一代BTK抑制剂组相比，泽布替尼组的PFS显著改善（风险比[HR]0.34，95%Cl 0.15~ 0.77）；泽布替尼组和一代BTK抑制剂组的18个月PFS率分别为88.9%和66.8%，24个月PFS率分别为84.1%和55.8%；泽布替尼组的中位PFS未达到，一代BTK抑制剂组的中位PFS为32.1个月（图2）。同样，经IRC评估，泽布替尼组的PFS相对更优。

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图2.INV评估的PFS情况

对于存在del（17p）或TP53突变的高风险患者，无论是经INV评估（HR 0.49，95%Cl 0.14~1.67），还是经IRC评估（HR 0.51，95%Cl 0.12~2.13），结果均显示泽布替尼组的PFS获益更具优势。

相较于一代BTK抑制剂，泽布替尼OS的HR为0.45（95%Cl 0.14~1.50）。两组的中位OS均未达到，泽布替尼组和一代BTK抑制剂组的24个月OS率分别为91.1%和81.2%（图3）。

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图3.中INV评估的OS情况

泽布替尼组的中位治疗持续时间为25.5个月，而一代BTK抑制剂组为23.7个月。两组中均有≥15%的患者发生非血液学治疗相关不良事件（TEAE），包括上呼吸道感染（URTI）。此外，泽布替尼和一代BTK抑制剂的≥3级TEAE发生率分别为64.4%和72.1%；严重TEAE发生率分别为35.6%和51.2%。两组中均有≥10%的患者发生非血液学≥3级TEAE，包括肺炎（13.3% vs. 18.6%）和URTI（11.1% vs. 7.0%）。

泽布替尼组的贫血（31.1% vs. 39.5%）、房颤/房扑（0% vs. 4.7%）、各种感染（77.8% vs. 79.1%）、中性粒细胞减少（42.2% vs. 51.2%）、皮肤癌（0% vs. 2.3%）和血小板减少（28.9% vs. 34.9%）的发生率均更低。两组均未发生≥3级房颤/房扑或出血事件。

综上，ALPINE研究ITT分析显示，在中国R/R CLL/SLL患者中，泽布替尼显示出更高的ORR和更长的中位PFS，同时具有可控的安全性，严重不良事件的发生率更低。此亚组结果与全球ALPINE试验的总体结果一致，表明泽布替尼在R/R CLL/SLL中具有更优的疗效和更高的安全性。

马玉杰教授点评

CLL/SLL在西方国家属常见白血病类型，但其流行病学特征在中国人群中存在差异，表现为发病年龄相对较早，且基于中国人群的高质量临床研究数据仍较为有限。因此，针对中国患者的治疗证据具有重要临床意义。

BTK抑制剂的应用显著改善了CLL/SLL的治疗结局，然而一代BTK抑制剂在长期治疗中存在的耐受性问题制约了其临床应用。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，通过分子结构优化实现了更高的靶点选择性和更低的脱靶风险，为其在疗效与安全性上的优势奠定了药理基础。ALPINE试验中国亚组数据为此提供了有力的临床验证。

在疗效方面，该亚组结果令人鼓舞。泽布替尼组无论在研究者还是独立评审委员会评估中均显示更高的ORR，且在PFS方面展现显著优势，24个月PFS率达到84.1%，显著高于对照组的55.8%。尤其值得注意的是，在伴有del(17p)或TP53突变的高危患者中，泽布替尼依然表现出持久的疾病控制趋势。这一结果与全球数据的一致性，进一步印证了泽布替尼疗效的普遍性与稳定性。

在安全性方面，泽布替尼表现出更优的安全性特征，严重不良事件发生率较低，尤其在心房颤动、出血等关键关注事件以及血液学毒性方面的风险更低。对于需长期管理的CLL/SLL患者而言，良好的安全性与耐受性有助于维持治疗依从性并提升生活质量，更契合中国患者的长期治疗需求。

总之，ALPINE试验中国亚组数据与全球结果高度吻合，不仅从疗效与安全性双重角度确立了泽布替尼的临床优势，也为中国R/R CLL/SLL患者提供了贴合本国人群特征的高级别证据。随着随访延长与真实世界数据的积累，期待泽布替尼在更广泛临床实践中进一步体现其治疗价值，推动我国淋巴瘤诊治水平不断提升。

马玉杰

主治医师

血液内科主治医师，医学硕士
毕业于上海交通大学医学院，从事医教研工作10余年，任职以来发表SCI论文及核心期刊论文数篇，参与国际及国内淋巴瘤相关临床试验数项
擅长血液系统恶性肿瘤的诊治，在科内主要从事淋巴瘤的研究及诊疗工作

参考文献

[1] Tian Z, Liu M, Fang X, et al. Distinct Age-Related Clinical Features and Risk Assessment in Chinese With Chronic Lymphocytic Leukemia. Front Oncol. 2022 May 12;12:885150.
[2] Hallek M, Al-Sawaf O. Chronic lymphocytic leukemia: 2022 update on diagnostic and therapeutic procedures. Am J Hematol. 2021 Dec 1;96(12):1679-1705.
[3] Zhou K, Wang T, Pan L, et al. Improved efficacy and safety of zanubrutinib versus ibrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (R/R CLL) in China: a subgroup of ALPINE. Ann Hematol. 2024 Oct;103(10):4183-4191.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
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