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马玉杰教授：泽布替尼在R/R MZL患者中展现持久疾病控制与良好安全性

12月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

边缘区淋巴瘤（MZL）是一种常见的惰性非霍奇金淋巴瘤。该疾病长期以来缺乏标准治疗方案，手术、放疗及化疗等传统手段对部分患者疗效有限。随着对MZL发病机制的深入研究，B细胞受体（BCR）信号通路被证实在其中起关键调控作用，而布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）则是介导该通路异常激活、推动MZL进展的核心分子^[1]。因此，BTK成为MZL治疗中颇具潜力的作用靶点。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，已在复发/难治性（R/R）MZL中显示出良好的疗效与安全性^[2]。在此背景下，MAGNOLIA研究系统性评估了泽布替尼在R/R MZL中的疗效和安全性^[3]。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属新华医院马玉杰教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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泽布替尼在R/R MZL中的疗效与安全性：来自MAGNOLIA研究最终分析的证据

MAGNOLIA研究是一项开放标签、单臂、多中心II期临床试验（NCT03846427），纳入年龄≥18岁、既往接受过≥1线含抗CD20方案的治疗、CT或MRI显示可测量病灶（淋巴结长径>1.5cm或结外型病灶长径>1.0cm）、经研究者评估需系统治疗、ECOG评分为0~2分、骨髓及脏器功能良好的R/R MZL患者。研究的排除标准包括既往接受过BTK抑制剂治疗、正在接受强效CYP3A抑制剂/诱导剂治疗、中枢神经系统（CNS）受累、已明确转化为侵袭性淋巴瘤、合并有临床意义的心血管疾病、存在活动性感染的患者。

所有入组患者均持续接受泽布替尼（160 mg，每日2次）口服治疗，直至患者出现疾病进展或无法耐受的毒性反应。

该研究的主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。

MAGNOLIA研究共纳入68例R/R MZL患者，其中结外型与结内型MZL患者均为26例（各占38.2%），脾型MZL患者为12例（17.6%）。另外，研究中有4例（5.9%）患者无法明确亚型。

入组患者的中位年龄为70岁（四分位距[IQR]：59.5~77.0），既往接受治疗线数的中位数为2（IQR：1.0~3.0）；61例（89.7%）患者存在FDG高摄取病灶，59例（86.8%）患者为III/IV期，53例（77.9%）患者存在结外受累；22例（32.4%）患者对末次治疗耐药；61例（89.7%）患者既往接受过化学免疫治疗，7例（10.3%）患者仅接受过利妥昔单抗单药治疗。

研究的中位随访时间为28.0个月（IQR：24.9~30.5），中位治疗持续时间为24.2个月（IQR：7.2~29.3），中位治疗周期数为26.3个（IQR：7.8~31.9）。

疗效方面，IRC评估的ORR为68.2%（95% CI：55.6~79.1；P<0.001），完全缓解（CR）率为25.8%，部分缓解（PR）率为42.4%（表1）。中位至首次缓解的时间为2.8个月，中位至CR时间为2.9个月（IQR：2.8~5.5）。

表1.IRC评估的MZL各亚型患者的缓解情况

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中位随访27.4个月（IQR：16.5~未达到）时，研究的中位PFS未达到；中位随访23.4个月（IQR：23.8~未达到）时，中位DOR未达到。研究中估计的24个月PFS率为70.9%（95% CI：57.2~81.0），24个月DOR率为72.9%（95% CI：54.4~84.9）（图1）。

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图1.入组患者的PFS和DOR情况

达到与未达到CR的患者中，分别有76.5%（13/17）和40.8%（20/49）的患者在24个月时仍处于无进展的缓解状态，其24个月PFS率分别为87.4%和64.7%。研究中估计的24个月OS率为85.9%（95% CI：74.7~92.4）（图2）。

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图2.入组患者的OS情况

EORTC QLQ-C30与EQ-5D-5L的评分结果显示，入组患者的整体健康相关生活质量（HRQoL）自治疗第3周期起较基线有所改善，并在整个研究期间基本维持（图3）。

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图3.入组患者经EORTC QLQ-C30和EQ-5D-DL评估的整体健康状况/生活质量

安全性方面，所有入组患者均报告至少1起任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）。研究中发生率≥10%的最常见TEAE包括瘀伤（23.5%）、腹泻（22.1%）及便秘（17.6%）；33例（48.5%）患者发生≥3级TEAE，其中发生率≥5%的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症/中性粒细胞计数降低（11.8%）及COVID-19（5.9%）。

此外，研究中无患者因血细胞减少症、心律失常或出血事件停用泽布替尼，也未报告肿瘤溶解综合征（TLS）或发热性中性粒细胞减少。

综上所述，MAGNOLIA研究最终分析结果显示，泽布替尼在R/R MZL患者中可实现持久的疾病控制，且安全性特征良好。与初步研究结果相比，在延长治疗持续时间与随访时间后，未观察到新增迟发性毒性反应，也未发现新的安全性信号。

马玉杰教授点评

MZL作为惰性非霍奇金淋巴瘤的主要亚型之一，其治疗长期以来缺乏统一标准，临床常采用含抗CD20单抗的免疫化疗方案。然而，传统治疗对部分患者疗效有限，且可能伴随累积毒性，影响患者长期生活质量与治疗耐受性。

BTK抑制剂的出现为MZL的治疗提供了新方向。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，凭借其优化的药理学特性，在多项B细胞肿瘤研究中显示出良好潜力。MAGNOLIA研究的最终分析进一步证实了其在R/R MZL中的长期价值。

疗效上，泽布替尼表现出持续的抗肿瘤活性，IRC评估的ORR达68.2%，中位PFS与DOR均未达到，24个月PFS率与DOR率分别达70.9%和72.9%。亚组分析提示，不同亚型、高龄、晚期等特征的患者均能从中获益。尤其值得注意的是，达到完全缓解的患者24个月PFS率高达87.4%，提示深度缓解可能转化为更持久的疾病控制。

此外，患者在治疗期间生活质量获得改善并保持稳定，这对于需长期管理的惰性淋巴瘤患者具有重要意义。

安全性方面，泽布替尼表现总体可控。虽然所有患者均发生TEAE，但以轻中度非血液学事件为主。≥3级中性粒细胞减少发生率较低，且无患者因此永久停药。研究中未出现因血细胞减少、心律失常或出血导致的治疗中止，也无肿瘤溶解综合征或发热性中性粒细胞减少报告，心血管相关毒性发生率较低，体现了其良好的长期耐受性。

MAGNOLIA研究的最终分析为泽布替尼在R/R MZL中的应用提供了扎实的临床依据，支持其作为该人群的有效治疗选择。未来随着生物标志物研究的深入与联合治疗模式的探索，泽布替尼有望在MZL治疗中扮演更重要的角色，助力患者实现更优的长期生存与生活质量。

马玉杰

主治医师

血液内科主治医师，医学硕士
毕业于上海交通大学医学院，从事医教研工作10余年，任职以来发表SCI论文及核心期刊论文数篇，参与国际及国内淋巴瘤相关临床试验数项
擅长血液系统恶性肿瘤的诊治，在科内主要从事淋巴瘤的研究及诊疗工作

参考文献

[1] Pal Singh S, Dammeijer F, Hendriks RW. Role of Bruton’s tyrosine kinase in B cells and malignancies. Mol Cancer. 2018;17(1):57.
[2] Opat S, Tedeschi A, Linton K, et al. The MAGNOLIA Trial: Zanubrutinib, a Next-Generation Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor, Demonstrates Safety and Efficacy in Relapsed/Refractory Marginal Zone Lymphoma. Clin Cancer Res. 2021 Dec 1;27(23):6323-6332.
[3] Opat S, Tedeschi A, Hu B, et al. Safety and efficacy of zanubrutinib in relapsed/refractory marginal zone lymphoma: final analysis of the MAGNOLIA study. Blood Adv. 2023 Nov 28;7(22):6801-6811.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
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