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【深度解析】新一代高选择性PI3Kδ抑制剂如何重塑淋巴瘤治疗的“安全-疗效”平衡——兼读CDE审评考量与PTCL最新临床数据

12月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路已成为血液恶性肿瘤治疗的热门靶点。然而，PI3K抑制剂的开发历程并非一帆风顺。尽管第一代药物在B细胞淋巴瘤中展现了确切疗效，但其伴随的免疫介导不良事件（irAEs）——如肝毒性、严重的肠炎/腹泻和肺炎——常常限制了药物的长期使用，甚至导致部分药物在海外撤市。如何在保证强效抑制的同时，最大程度地降低脱靶效应带来的毒性，是下一代PI3K抑制剂研发的核心命题。发表于Chinese Journal of Cancer Research的一篇来自中国国家药监局药品审评中心（CDE）的综述文章，以及发表于Clinical Cancer Research的一项关于我国自主研发的新一代高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞（Linperlisib）治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）的临床研究，为我们提供了重要的破局思路。

审评视角下的反思：疗效与安全的“双刃剑”

CDE发布的综述深刻剖析了此类药物面临的挑战^[1]。文章指出，I类PI3K抑制剂（尤其是泛PI3K或PI3Kδ/γ双重抑制剂）容易引发与机制相关的不良事件。

值得注意的是，CDE在综述中对比了多款PI3K抑制剂（如Duvelisib、Copanlisib、Linperlisib等）的数据后发现，中国患者与西方患者在药物安全性特征上存在差异。如在Duvelisib的海外研究中，肠炎/结肠炎是常见且严重的不良反应，但在中国受试者中并未观测到肠炎，反而肝酶升高的风险有所增加^[1]。

这种种族差异性提示我们，直接沿用海外药物的数据可能无法完全代表中国患者的获益风险比。这也凸显了开发更适合中国人群体质、具有更高靶点选择性的本土创新药物的必要性。在CDE汇总的安全性数据中，林普利塞作为高选择性PI3Kδ抑制剂，在3级及以上不良事件（如腹泻、结肠炎、非感染性肺炎）的发生率上，展现出了相对可控的安全性信号，这为其在临床的广泛应用奠定了基础[1]。

结构决定命运：高选择性带来的“减毒增效”

PI3Kδ亚型主要在造血细胞中表达，是淋巴瘤治疗的关键靶点。然而，许多早期PI3K抑制剂由于对其他亚型（如α、β、γ）的抑制作用，导致了脱靶毒性（如PI3Kα相关的高血糖、高血压，PI3Kγ相关的免疫抑制等）。

林普利塞的设计理念正是基于“高选择性”。体外研究数据显示，林普利塞对PI3Kδ亚型的选择性显著优于其他亚型（对PI3Kδ的选择性是PI3Kγ的100倍以上，是PI3Kα的48倍以上）^[2]。这种精细的分子结构设计，从源头上减少了因抑制其他亚型而产生的副作用。

此外，药代动力学研究表明，与主要通过肝脏代谢和粪便排泄的同类药物（如Idelalisib和Duvelisib）不同，林普利塞主要通过肾脏排泄。这一独特的代谢特征可能解释了为何在临床研究中，林普利塞表现出较低的胃肠道毒性和肝毒性，从而在保证疗效的同时，大幅提升了患者的耐受性和依从性。

实证PTCL：在“难治”领域验证“优效”

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组异质性强、侵袭性高的恶性肿瘤，复发/难治（r/r）患者预后极差，中位总生存期（OS）通常不足14个月。虽然PI3K通路在T细胞恶性肿瘤中具有重要作用，但既往PI3K抑制剂在PTCL中的探索往往因毒性限制了疗效的释放。

发表于Clinical Cancer Research的这项Phase Ib期研究，纳入了43例中国r/r PTCL患者，涵盖了PTCL-NOS、AITL、ALCL、NKTCL等多个亚型。研究结果显示，林普利塞在这一难治人群中展现出了令人瞩目的疗效数据^[2]。

1. 深度缓解与广谱覆盖

研究数据表明，林普利塞的总体客观缓解率（ORR）达到60.5%，这一数据显著优于既往获批药物（如普拉曲沙、贝利司他等单药ORR通常在30%左右）。更为难得的是，完全缓解率（CR）高达34.9%，这意味着超过三分之一的患者实现了肿瘤的完全消失，这在后线PTCL治疗中极为罕见。从亚型来看，林普利塞表现出广谱的抗肿瘤活性，特别是在血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）亚型中，ORR更是高达81%；即便在难治的NK/T细胞淋巴瘤中也观察到了明确的疗效信号。

2. 突破生存瓶颈

除了高缓解率，林普利塞还带来了持久的生存获益。数据显示，患者的中位缓解持续时间（mDOR）为11.1个月，中位无进展生存期（mPFS）达到11.8个月，这一数据远超传统化疗或部分靶向药物的历史数据（通常<6个月）。更令人振奋的是，中位总生存期（mOS）在随访超过38个月时仍未达到，展现了显著的长生存获益潜力，提示该药物可能改变部分患者的长期预后。

3. 良好的安全性与耐受性

得益于高选择性的分子结构，林普利塞在本研究中未出现非预期的严重不良事件，展现出优异的安全性特征。免疫介导毒性方面，未发生3级及以上与药物相关的腹泻或结肠炎，亦未出现3级及以上转氨酶（ALT/AST）升高，这与CDE综述中对该药物安全性特征的描述一致。虽然有肺炎报道，但感染风险整体可控，未发生致死性感染或机会性感染（如PJP、CMV肺炎）。绝大多数因不良事件导致的剂量调整均为可逆，患者中位治疗时间长，依从性良好，这为长期用药提供了保障。

总结

从CDE的审评考量到CCR的临床实证，两条证据链共同指向了一个结论：PI3K抑制剂的未来在于“精准”与“安全”的平衡。我国自主研发的林普利塞，凭借创新的分子结构设计，成功实现了对PI3Kδ靶点的高选择性抑制。这不仅在机制上规避了传统PI3K抑制剂常见的脱靶毒性，更在临床实践中——特别是在难治性的PTCL领域——转化为了“深度缓解、持久生存、良好耐受”的优异表现。这一成果不仅标志着国产原研药物在淋巴瘤精准治疗领域的又一突破，也为广大血液肿瘤患者提供了一个更为安全、有效的治疗新选择。

参考文献

1. Zou L, Qi Y, Tang L, et al. Clinical review considerations of class I PI3K inhibitors in hematolymphatic malignancies by Center for Drug Evaluation. Chin J Cancer Res. 2022;34(4):415-421.
2. Jin J, Cen H, Zhou K, et al. A Phase Ib Study of Linperlisib in the Treatment of Patients with Relapsed and/or Refractory Peripheral T-cell Lymphoma. Clin Cancer Res. 2024;30(20):4593-4600.

责任编辑：肿瘤资讯-Ashelin
排版编辑：肿瘤资讯-Sally