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【2025 ASH领航之声】Davide Rossi教授：CLL靶向治疗新纪元——MRD精准监测与治疗范式演进

12月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗已迈入以BTK抑制剂、BCL-2抑制剂为核心的靶向治疗时代，患者的缓解深度与生存期得到了革命性提升。然而，在追求更优临床结局的道路上，仍有诸多关键问题亟待破解。在本次ASH大会上，瑞士贝林佐纳肿瘤研究所Davide Rossi教授团队公布了复发/难治性（R/R）CLL患者微小残留病（MRD）多层分析的真实世界研究成果。在会议现场，【肿瘤资讯】特别邀请到Davide Rossi教授接受采访，围绕CLL临床核心困境、MRD监测优化及未来治疗突破方向分享了深刻见解，为推动CLL个体化精准治疗提供了重要指引。

Davide Rossi

博士，高级顾问，教授，

瑞士南部肿瘤研究所血液部门高级顾问、瑞士贝林佐纳肿瘤研究所血液学实验室负责人
2011年被意大利国家科学院授予淋巴瘤和白血病年轻研究者奖
2019年ICML大会执行主席
受邀担任EHA及ASH会议CLL继续教育专场主席
发表文章255篇（总IF：1624）
众多顶级学术期刊审稿专家
原创及开创性贡献包括：i)识别NOTCH1、SF3B1和BIRC3突变在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中的作用;ii)高危险性CLL分子基础的定义，包括难治和转化的疾病;iii)极低风险CLL患者的基因谱定义，包括高度稳定/非进展的患者和化疗后获得持久缓解的患者;iv) 首次描述CLL中小TP53突变亚克隆的临床相关性;v)开创性识别脾和节点边缘带淋巴瘤基因组特征,包括识别NOTCH2,PTPRD和非规范NF-κB基因突变; vi)开发循环肿瘤DNA的作为淋巴瘤遗传学研究的工具。

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临床核心困境：聚焦非疾病相关死亡与高危患者治疗瓶颈

Davide Rossi教授：随着靶向治疗的广泛应用，CLL患者的疾病控制效果显著改善，死于疾病本身的患者比例大幅下降，感染与第二肿瘤已成为当前CLL患者的主要死亡原因。这一现象的核心症结在于CLL患者本身存在的免疫功能紊乱与免疫抑制状态，即便在接受高效靶向治疗达到缓解后，这一问题仍难以得到根本解决。因此，如何在患者缓解期改善其免疫功能，降低感染与第二肿瘤的发生风险，成为当前临床实践中亟待突破的重要方向，也是提升患者长期生存质量的关键所在。

与此同时，部分具有高危特征的患者仍面临疾病进展的严峻挑战。例如，携带TP53异常的CLL患者，疾病进展风险高，对现有治疗的应答持久性有限，往往在多线治疗后陷入无药可用的困境，最终可能因疾病进展而死亡。对于这部分患者，现有治疗手段难以满足临床需求，亟需探索全新的治疗策略。免疫治疗因其独特的作用机制，有望为这类高危患者带来新的治疗希望，成为未来研究的核心方向之一。

MRD监测革新：免疫球蛋白高通量测序的临床价值凸显

Davide Rossi教授：MRD作为评估CLL治疗效果与预后的关键指标，其精准监测对于治疗决策的优化具有重要意义。本次ASH大会上，我们团队公布的真实世界研究（abs25-9837）针对接受维奈克拉为基础治疗的R/R CLL患者，采用多层分析方法对比了不同MRD检测技术的性能，为MRD监测策略的优化提供了重要循证依据。

该研究纳入28例R/R CLL患者，分别通过8色多参数流式细胞术（MFC，灵敏度10⁻⁴）、免疫球蛋白基因高通量测序（Ig-HTS，灵敏度10⁻⁶）及基于CAPP-seq的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测（灵敏度10⁻³），在基线、12个月及24个月进行MRD评估。结果显示，24个月时，三种检测方法的MRD阴性（uMRD）率分别为：MFC 58%、CAPP-seq 67%、Ig-HTS 28%，其中Ig-HTS的检测灵敏度显著优于流式细胞术与ctDNA分析。进一步分析发现，所有经MFC和/或CAPP-seq检测到 MRD 阳性的患者，Ig-HTS检测均呈阳性，证实了其超高灵敏度的优势。

更值得关注的是，Ig-HTS仅通过检测外周血的细胞成分，即可捕捉到组织中残留的病灶，打破了传统检测技术难以覆盖组织隐匿性MRD的局限。这一发现为MRD监测策略的优化提供了重要启示：在维奈克拉为基础的治疗方案中，Ig-HTS有望成为MRD精准监测的优选技术，尤其是对于追求深度缓解、需要精准评估治疗效果的患者，其高灵敏度特性能够更早、更准确地反映疾病状态，为治疗方案的调整提供可靠依据。此外，研究还发现，在两年的治疗期间，未出现新发的BCL2耐药突变，提示限时维奈克拉治疗方案的耐药风险较低，为临床制定治疗疗程提供了参考。

未来突破方向：新型靶向药物与免疫治疗的协同探索

Davide Rossi教授：从化学免疫治疗时代到靶向治疗时代，CLL的治疗目标已从单纯控制疾病症状、延长生存期，逐步转向追求深度缓解、实现功能性治愈。展望未来，CLL治疗的关键突破将聚焦于两大核心方向：新型靶向药物的研发与免疫治疗的深度探索。

在靶向治疗领域，新型BTK降解剂、新一代BTK抑制剂及新型BCL-2抑制剂的研发正蓬勃发展。这些新型药物有望进一步提升治疗效果，降低现有药物的不良反应，克服耐药问题，为患者提供更优的治疗选择。而在免疫治疗领域，双特异性抗体与CAR-T细胞治疗等前沿技术展现出巨大潜力，尤其对于携带TP53异常等高危特征的患者，有望打破现有治疗的瓶颈，为其带来长期生存的希望。

未来的临床研究将致力于将这些新型治疗手段与精准MRD监测相结合，构建“治疗-监测-调整”的个体化治疗模式。通过Ig-HTS等高精度MRD检测技术，动态评估患者的治疗应答，及时调整治疗方案，实现“精准打击”残留病灶的目标。同时，探索如何通过联合治疗策略改善患者的免疫功能，降低非疾病相关死亡风险，最终推动CLL治疗向“功能性治愈”的终极目标迈进。

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda