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夏祖光教授：追求深度缓解与长期疾病控制——泽布替尼联合方案优化WM治疗路径

12月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）作为一种具有独特病理特征的B细胞淋巴瘤，其治疗格局近年来持续演进。随着对疾病发病机制认识的深化，WM的治疗目标已超越单纯的症状控制，转向追求更深、更持久的缓解，以改善患者的长期生存结局。在此背景下，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的应用为WM的精准治疗开辟了新路径。

泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，通过对分子结构的优化，实现了对BTK靶点更持续、更精准的抑制，为探索高效且安全的联合治疗方案提供了理论依据。一项研究评估了泽布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（ZBR）方案在新诊断、有症状的WM患者中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院夏祖光教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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ZBR方案诱导高比例深度缓解与MRD清除，展现治疗前景

该研究是一项II期临床试验（NCT05979948），纳入新诊断、有症状的WM患者。入组患者接受ZBR方案治疗6个周期。

ZBR方案的具体给药方案为苯达莫司汀70 mg/m²静脉注射，每周期第1、2天给药；利妥昔单抗375 mg/m²静脉注射，每周期第1天给药；泽布替尼160 mg每日两次口服，最长持续12个月。

患者在治疗期间接受一系列检查，包括淋巴结超声、腹部超声、血清IgM、血清蛋白电泳（SPE）、免疫固定电泳（IFA）及血液黏度检测。骨髓穿刺活检与流式细胞术检测分别于治疗前以及第3、6、12周期进行。治疗结束后，患者每3个月接受一次疗效评估，以评估缓解的持续性。

该研究共纳入25例患者，中位年龄为63岁（范围：33~76岁），其中10例（40%）患者的年龄≥65岁。入组患者基线的血红蛋白水平的中位数为93 g/L（范围：48~136 g/L），IgM水平的中位数为35.9 g/L（范围：3.46~132 g/L）。

在25例入组患者中，14例患者完成诱导治疗。诱导治疗后的疗效评估结果显示，总缓解率（ORR）为100%，主要缓解率为92.9%，深度缓解率为71.4%。其中，2例患者达到完全缓解（CR），8例患者达到非常好的部分缓解（VGPR），3例患者达部分缓解（PR），1例患者达微小缓解（MR）。完成维持治疗并停药的7例患者中，ORR、主要缓解率与深度缓解率分别为100%、85.7%与71.4%。所有接受治疗的患者均获得了快速治疗应答，中位至PR时间为1个月（范围：1~5个月），中位至最佳缓解时间为3个月（范围：1~7个月）。

微小残留病（MRD）检测结果显示，ZBR方案可有效清除骨髓中的异常细胞。在14例完成诱导治疗的患者中，8例（57.1%）患者经流式细胞术检测达到MRD阴性。异常淋巴细胞的中位比例由10%（范围：1.4~15.4%）降至0%（范围：0~0.17%）（P＜0.0001），异常浆细胞的中位比例由0.39%（范围：0.09~4.45%）降至0%（范围：0~0.72%）（P＝0.0106）。骨髓活检结果显示，在14例完成诱导治疗的患者中，12例（85.7%）患者未检出异常肿瘤细胞。

此外，ZBR方案在缩小肿块方面同样表现优异。9例患者基线存在淋巴结肿大，其中5例患者经治疗后淋巴结肿大症状完全缓解；4例大肿块患者的中位病灶SPD（直径乘积之和）从基线的45.9 cm²（范围：22～48.9 cm²）降至3.08 cm²（范围：0~4.2 cm²）。

该研究的中位随访时间为8个月（范围：2~16个月），期间仅1例患者于第4周期治疗时因脑出血死亡。研究中最常见的不良事件（AE）为血液学毒性，≥3级AE包括中性粒细胞减少（28%）、感染（28%）、血小板减少（12%）、皮疹（8%）、疲劳（4.0%）及脑出血（4.0%）。此外，7例结束治疗并停药的患者均未出现IgM反弹性升高。

综上所述，ZBR方案在新诊断、有症状WM患者的治疗中取得了显著的深度缓解率，且安全性可控。此外，该方案能有效清除WM患者的肿瘤细胞及髓外肿块。

夏祖光教授点评

WM作为一种相对罕见的惰性淋巴瘤，其治疗需兼顾短期症状控制与长期疾病管理。传统化学免疫疗法（如BR方案）虽能诱导较高缓解率，但伴随的血液学毒性及潜在继发恶性肿瘤风险，限制了其长期应用。而BTKi单药治疗虽可延长无进展生存期，但部分患者面临缓解深度不足、需长期服药以及停药后潜在复发等问题。因此，探索以新一代BTKi为基础的、有限疗程的强化联合治疗方案，旨在实现更深缓解和可能的功能性治愈，成为当前WM治疗的重要研究方向。

泽布替尼凭借其卓越的靶点选择性和更优的药代动力学特征，为联合治疗提供了理想的核心药物。该研究评估的ZBR方案，将泽布替尼与苯达莫司汀、利妥昔单抗相结合，旨在为初治WM患者提供一个强效、限时的治疗选择，其设计思路具有明确的临床意义。

该研究取得的疗效数据显示出积极前景。高达71.4%的深度缓解率（VGPR及以上）以及100%的客观缓解率，表明ZBR方案具有强大的抗肿瘤活性，能够为大多数患者带来具有临床意义的深度缓解。中位至PR时间仅1个月，凸显了该方案快速减轻肿瘤负荷、缓解WM相关症状（如高黏滞血症）的能力，这对于改善患者早期生活质量尤为关键。

更值得关注的是该方案在深度分子学缓解方面的表现。57.1%的MRD阴性率，以及骨髓中异常淋巴细胞和浆细胞的显著清除，从微观层面证实了ZBR方案强大的肿瘤细胞清除能力。同时，该方案对髓外大肿块也显示出显著的缩瘤效果。这些结果共同提示，ZBR方案可能通过深度缓解为实现更长的无治疗间期乃至功能性治愈创造条件。

从安全性角度审视，主要不良事件谱与预期相符，以血液学毒性为主，管理策略成熟。研究中未出现新的非预期安全性信号。特别需要指出的是，在完成限时治疗并停药的亚组中，未观察到IgM反跳现象，这为有限疗程治疗后安全停药提供了初步的、鼓舞人心的证据，但其长期稳定性仍需更长时间随访确认。

总之，该项研究初步证实，泽布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（ZBR）作为限时治疗方案，能为初治WM患者带来高比例且深度的疾病缓解，包括可观的MRD清除率，且安全性可控。这为临床上追求更深层次缓解、争取长期疾病控制的治疗目标提供了新的有力工具，进一步巩固了泽布替尼在WM治疗领域的基石地位。

夏祖光教授

副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤、头颈部肿瘤多学科专家组成员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国人体健康科技促进会鼻咽癌专业委员会委员
上海市传统医学工程协会肿瘤专业委员会常务理事
中国宋庆龄基金会肿瘤产学研医联体专委会理事
长期从事肿瘤学相关临床及基础研究工作，主持多项国家自然科学基金、上海市自然科学基金等课题，发表SCI论文10余篇

参考文献

[1] Xiong W, Yan Y, Yu Y, et al. Phase II Clinical Study of Zanubrutinib Combined with Bendamustine and Rituximab (ZBR) for Time-Limited Treatment of Waldenstrom Macroglobulinemia. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 6324

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