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【2025 ASH 领航之声】Othman Al-Sawaf教授：重塑CLL治疗——迈向停药与更深缓解的未来

12月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着对疾病生物学机制认知的深入，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局经历了深刻变革，已全面迈入无化疗的靶向治疗时代。目前，临床实践中的核心争议与探索焦点主要集中在两大治疗策略的优选与优化上，即以布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂为代表的“持续/无限期治疗模式”，与以BCL-2抑制剂为基础的“固定疗程治疗模式”。
与此同时，在复发/难治性（R/R）CLL领域，尽管一代BCL-2抑制剂确立了固定疗程的标准地位，但部分患者仍面临获得性耐药或无法达到深度缓解的挑战。

在此背景下，于2025年美国血液学会（ASH）年会上期间，【肿瘤资讯】特别邀请德国科隆大学医院Othman Al-Sawaf教授进行采访，分享其对CLL治疗发展的思考。

Othman Al-Sawaf

德国科隆大学医院

德国科隆大学医院的血液学家和内科肿瘤学家
德国CLL研究组(GCLLSG)的组长
他在德国亚琛工业大学医学院学习医学，并于2016年加入科隆大学医院Michael Hallek教授内科一科。自2020年以来，他是伦敦弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学学院癌症研究所的访问科学家
他在多项全国和全球I-III期试验中担任协调医师和主要研究者。除了临床试验工作外，他还致力于研究癌症进化和代谢的原理。他研究方向主要是发现和发展临床肿瘤学新治疗策略

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从“控制”到“停药”：CLL17 研究重新定义一线CLL治疗的临床终点

Othman教授：CLL17 研究在此次大会上公布了首个阶段性数据。目前的分析显示，在中位观察期约三年时，固定疗程策略——无论是采用 BCL-2 抑制剂联合 CD20 单抗，还是 BCL-2 抑制剂联合 BTK 抑制剂——均展现出了与持续、无限期的 BTK 抑制剂单药治疗在临床上同等的疗效。

这是首次通过前瞻性、“头对头”的比较研究证实，短期、固定疗程的治疗模式在临床有效性上，并不逊色于无限期的持续治疗模式。

虽然这仅是目前得出的总体结论，且随着随访时间的延长，仍需进一步探索不同亚组间的差异；但就现阶段数据而言，绝大多数亚组患者，包括 IGHV 未突变（uIGHV）的患者，均能从固定疗程治疗中获得与持续治疗相似的疗效与获益。当然，对于部分特定亚组，例如伴有 TP53 异常或复杂核型的患者，仍需更长期的随访数据以深入明确最佳治疗选择。

综上所述，CLL17研究当前的主要结论是，对于大多数既往未接受过治疗的CLL患者，应优先考虑固定疗程治疗方案。这是目前唯一能够让部分CLL患者获得“无治疗缓解期（TFR）”的策略，即患者可以在停止治疗期间仍维持有效的疾病控制。

Celestial研究破局：MRD 阴性指导下的“治疗做减法”与R/R CLL 的精准管理

Othman教授：本项临床研究名为“CELESTIAL-RRCLL”，是与药物研发机构合作开展的一项针对复发性CLL的多假设验证研究。本研究的核心目标之一，是探索微小残留病（MRD）指导下的疗程缩短策略在R/R CLL中的疗效。但在深入该策略之前，首先需要验证的假设是：新一代 BCL-2 抑制剂索托克拉（Sonrotoclax）在疗效上（特别是无进展生存期[PFS]方面）是否优于一代药物维奈克拉。为实现这一目标，研究设计了多个系统性的对比测试，主要方案是对比索托克拉联合利妥昔单抗或奥妥珠单抗的疗效，并以固定疗程的维奈克拉联合利妥昔单抗作为对照组。该设计旨在明确索托克拉是否比一代BCL-2抑制剂更有效，以及联合CD20 单抗（如奥妥珠单抗）是否能在R/R CLL 中诱导更深程度的缓解。

此外，该试验极具创新性的一点在于引入了“MRD 指导（MRD-guided）”的设计组分。尽管目前这仅作为探索性分析，不做确证性统计，但其具有临床指导意义。该设计探讨的问题是：如果R/R CLL患者早期就达到了 MRD 阴性，是否真的需要完成全部既定疗程，还是可以在“无治疗缓解期”理念的指导下提前停药？

在R/R CLL 的治疗现状中，固定疗程通常为两年，而非一线治疗的一年。本研究的思路是，如在治疗一年后检测MRD，对于在使用索托克拉联合奥妥珠单抗后达到MRD阴性（uMRD）的患者，能否将治疗时间从两年缩短至一年？这将使那些原本可能不需要两年治疗的患者获得更长的无治疗间期。因此，在本研究中，MRD不仅是评估疗效的指标，更是治疗降级的工具，以避免过度治疗。

精准靶向的进阶：新一代 BCL-2 抑制剂如何攻克CLL“难治性突变”壁垒？

Othman教授：这是 CELESTIAL-RRCLL研究中具有突破性意义的一个组成部分。该研究的价值在于系统性地验证了新一代 BCL-2 抑制剂通过更优化的联合方案及更智能的疗程管理所能带来的附加价值。研究的核心问题在于，相比于目前唯一获批的固定疗程药物维奈克拉，这种新药物到底能带来哪些额外的临床获益？

尽管目前临床数据尚待成熟，但本研究是建立在坚实的临床前研究及 I/II 期临床数据基础之上的。即使在缺乏大规模确证性数据的情况下，亦有理由期待其展现出更高的效能。临床前研究已证实，索托克拉不仅在效力上强于一代BCL-2抑制剂，更关键的是，其对于携带 BCL-2 耐药突变的CLL细胞仍具有活性——这些突变通常会导致CLL患者对维奈克拉耐药，但索托克拉似乎仍能保持疗效。

因此，本研究是众多尝试将这一临床前发现转化为临床实践的研究之一。而本研究的目标是检测并证实，通过使用这种新一代BCL-2抑制剂，能否为CLL患者带来切实可行的获益。可以预见，通过采用这种更精密、更先进的手段来靶向抑制BCL-2信号通路，本研究有望进一步改善R/R CLL患者的预后。

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry

12月17日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

重塑CLL治疗——迈向停药与更深缓解的未来