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2025 SIBCS|王殊教授:从探索精准靶点、优化方案选择与疗效评估、克服异质性等角度展望乳腺癌内分泌精准治疗

12月14日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2025年11月14-15日,由上海市抗癌协会主办,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会支持的第二十届上海国际乳腺癌论坛(SIBCS)在上海世博中心成功举行。本届论坛以“廿廿不忘,生生不息”为主题,在创办二十周年这一里程碑时刻,汇聚了国内外乳腺癌领域的顶尖专家学者,回首峥嵘岁月,共绘未来蓝图。

会中,北京大学人民医院王殊教授以“乳腺癌内分泌精准治疗的思考”为题,回顾了乳腺癌内分泌精准治疗的发展历程。【肿瘤资讯】在此对相关讲题进行整理。

如何精准地寻找靶点?

雌激素受体(ER)是乳腺癌内分泌精准治疗中的核心靶点,多年来,内分泌治疗的靶点均在ER或ER相关通路中进行探索,但ER并非内分泌治疗中的唯一靶点通路,PI3K/AKT/mTOR通路(PAM通路)、ESR1突变、细胞周期、肿瘤微环境、人体相关因素等均是潜在的治疗靶点。理想的精准治疗靶点需具备肿瘤驱动基因、明确的作用机理、可靶向性与临床验证四个特点。从分子分型到精准医疗,研究者通过整合不同层面的生物学数据,从根本上重新理解肿瘤,并最终实现个体化治疗。

CDK4/6抑制剂是早期探索的成功案例,CDK4/6抑制剂在早期、晚期患者内分泌治疗中的加入为患者带来了获益。

PIK3CA是继TP53之后突变率最高的肿瘤相关基因,高于ERBB2。PAM通路在调控肿瘤生长和增殖中发挥关键作用,针对PAM通路有改变的患者,联合方案在遏制早期进展和延长PFS方面显示出临床潜力。其中,INAVO120研究通过生物标志物导向的精准筛选和治疗方案优化,显著提升了内分泌耐药、PIK3CA突变患者的临床获益,推动了个体化治疗策略的进阶。目前,多种PAM通路抑制剂都已经在HR+/HER2-乳腺癌中进行了临床探索。下一代泛突变选择性PI3Kα抑制剂,结合于PI3Kα的变构位点而非传统ATP结合位点,同时尽可能减少对PI3K野生型的影响,可改善药物安全性。

新型口服SERD单药治疗的发展举步维艰,但在ESR1突变人群中获益显著。新型口服蛋白降解靶向嵌合体PROTAC药物vepdegestrant同样显著延长了ESR1突变患者的无进展生存期,更多新药的研发正在路上。


如何精准地评估患者的预后和复发风险?

HR+早期乳腺癌具有长期复发风险,复发风险会持续累积到20年之后。如今,对于复发风险的评估不再依赖单一指标,而发展为“解剖学风险+生物学特征”的双轨并行模式,肿瘤大小、组织学分级、Ki-67指数、淋巴结状态等因素都需进行考量。21基因复发评分(RS)作为复合指标,同时量化了肿瘤增殖动力与内分泌治疗敏感性,从生物学本质反映复发风险,实现了从“解剖分期”到“生物学分级”的范式转变。


真实世界数据揭示,部分淋巴结阴性(N0)但具有高危特征的乳腺癌患者,其长期复发风险与淋巴结阳性(N1)患者相当,显著高于普通N0患者,因此在临床决策中需避免治疗不足。

ctDNA检测在广泛常规临床普及中仍需更多验证,部分特定场景已进入临床实践。当前研究正在探索通过干预性治疗清除检测到的ctDNA,从而改善患者预后。未来亟需开展基于动态ctDNA监测的个体化早期乳腺癌治疗。目前,正在开展多项微小残留病灶(MRD)指导下的HR+早期乳腺癌强化治疗的干预研究。


SERENA-6是一项III期双盲、随机研究,旨在评估Camizestrant与CDK4/6抑制剂(包括哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利)联合治疗相较于AI与CDK4/6抑制剂联合治疗在疾病进展之前出现ESR1突变(ESR1m)的HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效和安全性。在主要研究终点PFS上,该模式对比继续AI+CDK4/6抑制剂治疗延长了PFS(16个月 vs. 9.2个月)。该研究中基于分子层面ctDNA动态监测的“提前干预”模式,未来将可使精准医疗从“静态生物标志物指导”迈向“动态耐药监控预警”阶段。 

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展望未来

HR+/HER2-乳腺癌精准治疗模式已经从相对单一的“内分泌治疗序列”模式,发展为“内分泌治疗为基石、联合精准靶向药物”的个体化模式,但肿瘤进程复杂多变,异质性是万变中的不变,针对异质性的进一步探索将有望为患者带来更多的获益,例如通过多组学分析将HR+/HER2-乳腺癌进一步分为4种亚型的SNF分型精准治疗新模式。

人工智能通过整合多组学数据,能够深刻地理解乳腺癌的生物学本质,精准识别出看似早期但实际具有高复发风险的患者,匹配对应的靶向治疗,最终实现改善患者预后的目标。


 
此外,针对异质性,抗体偶联药物(ADC)的旁观者效应也有望通过高细胞膜通透性将细胞毒性作用扩展至邻近肿瘤细胞。免疫治疗如CheckMate-7FL、KEYNOTE-756研究也开展了相应探索。

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总结

总之,HR+/HER2-早期乳腺癌的精准治疗需要从精准分型、精准治疗、精准评估及针对异质性的精准诊疗策略方面开展。由单一靶点向多基因转变,由单一组学向多组学整合发展,从分子本质、治疗反应性衍生出更进一步的精准治疗,结合精准检测工具对治疗反应予以进一步评估,并尝试应用新型治疗手段克服肿瘤的时空异质性,从而采取更精准的治疗手段,为患者带来更好的预后。

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责任编辑:肿瘤资讯-Jina
排版编辑:肿瘤资讯-zxy
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12月14日
吴向荣
石家庄市平安医院 | 肿瘤内科
从探索精准靶点、优化方案选择与疗效评估、克服异质性等角度展望乳腺癌内分泌精准治疗。
12月14日
吴向荣
石家庄市平安医院 | 肿瘤内科
从探索精准靶点、优化方案选择与疗效评估、克服异质性等角度展望乳腺癌内分泌精准治疗。
12月14日
孙泽辉
唐山市第三医院 | 肿瘤外科
从探索精准靶点、优化方案选择与疗效评估、克服异质性等角度展望乳腺癌内分泌精准治疗