“浆湖共话”是由中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组发起的系列学术交流项目，旨在搭建一个前沿学术分享平台，汇聚浆细胞疾病领域的权威专家与最新研究成果，通过深度剖析和解读相关疾病的复杂机制、诊断难题及治疗策略，促进该领域知识的广泛传播与深度应用。专题由中山大学附属第一医院李娟教授领衔，本期特别邀请了上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授作为领读者，以及浆细胞学组的多位专家作为解读嘉宾，就浆细胞疾病这一关键领域展开深入分析与探讨。
多发性骨髓瘤（MM）作为全球第二大血液系统恶性肿瘤，其“缓解-复发-耐药”的疾病特征长期困扰临床诊疗，尽管无法完全治愈，但近年来领域突破已彻底重塑其治疗格局。如今，新诊断MM（NDMM）一线治疗更注重患者是否适合四药联合疗法的分类，复发/难治性（RRMM）患者的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法应用、双特异性抗体等免疫治疗手段取得突破性进展，以及cereblon E3泛素连接酶调节剂（CELMoDs）、新型抗体药物偶联物（ADC）等新兴疗法的快速迭代，MM治疗已进入“多靶点、多机制、精准化”的新时代。
然而，临床实践中仍面临诸多待解难题：一线四联疗法的适用人群如何精准界定、免疫治疗的疗效差异与毒性管理如何平衡、生物标志物的检测与临床转化如何落地、新兴疗法的研发瓶颈与治疗可及性如何突破。基于此，本文特别邀请到上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授领读前沿文献——《Novel Treatment Options for Multiple Myeloma》，围绕一线治疗优化、RRMM免疫治疗、精准治疗转化及新兴疗法探索四大核心方向展开深度研讨，同时邀请大连医科大学第二附属医院王晓波教授以及桂林医科大学第一附属医院王晓桃教授,分享MM临床诊疗中积累的真实世界经验、对新型疗法临床应用的思考，以及针对不同亚型MM患者个体化治疗方案的制定策略,旨在整合最新临床证据与实践经验，为MM诊疗策略的进一步完善提供思路，最终助力患者生存获益与生活质量的双重提升。
60秒get，糜坚青教授重点导览
本期“浆湖共话”聚焦MM诊疗的前沿突破与临床实践难题，核心围绕四大关键方向展开深度研讨。首先是NDMM一线治疗的分层优化，重点解析从传统“移植适配分层”转向“四联疗法适用性分层”的临床依据，以及如何结合患者身体状况、合并症等，精准匹配四联方案或低强度方案；其次针对RRMM，对比CAR-T细胞疗法与双特异性抗体的临床定位，优化治疗顺序选择与明确毒性分层管理策略；再者深入解读CELMoDs、BCMA靶向ADC及新型CAR-T等新兴疗法的创新机制，以及针对耐药患者的临床方案；最后探讨治疗顺序选择、新型疗法可及性提升及长期毒性监测管理的实践路径，为MM精准诊疗提供循证指导。
议题三：多发性骨髓瘤新兴治疗手段的应用进展与发展趋势
Q5：cereblon E3泛素连接酶调节剂（CELMoDs）、BCMA靶向抗体药物偶联物及新型CAR-T细胞疗法等新兴治疗手段，在临床前及早期临床研究中已显示出针对耐药性MM的潜力。这些疗法相较于现有标准治疗，其核心创新机制与预期临床优势是什么？在临床实践中该如何为患者匹配合适的治疗方案？
从机制创新来看，CELMoDs、BCMA靶向ADC与新型CAR-T这三类疗法，突破了现有标准治疗的耐药局限。CELMoDs虽和来那度胺等IMiD药物同以cereblon为靶点，但凭借独特的延伸结构，对cereblon的结合亲和力显著更高，即便在IMiD耐药细胞系或cereblon低表达场景下，也能高效降解Aiolos、Ikaros等关键致病蛋白，像iberdomide、mezigdomide在IMiD难治性RRMM中已展现出明确疗效。BCMA靶向ADC如belantamab mafodotin，能以BCMA为精准“导航”，将细胞毒性载荷直接递送至肿瘤细胞，在DREAMM-7试验中，其联合硼替佐米与地塞米松的方案，相较达雷妥尤单抗联合方案显著延长患者PFS，且降低对正常细胞的损伤。新型CAR-T则通过优化抗原结合结构提升疗效，比如全人源BCMA靶向的CAR-T细胞疗法Equecabtagene autoleucel（eque-cel），减少了非人类来源结构引发的免疫反应，其Ⅰ期试验中，18例RRMM患者接受了1~6×106/kg个CAR+ T细胞，ORR达100%，其中72%的患者达到≥CR；此外，目前还出现了GPRC5D靶向疗法等新方向，为BCMA耐药患者提供新选择。
在临床匹配上，需结合患者既往治疗史与疾病特征。CELMoDs单药ORR不算特别高（iberdomide单药ORR 26%、mezigdomide单药ORR 41%），但安全性相对可控，≥3级不良事件以血细胞减少和感染为主，且Ⅲ期EXCALIBER-RRMM研究显示iberdomide联合达雷妥尤单抗及地塞米松（IberDd）对比达雷妥尤单抗联合硼替佐米及地塞米松（DVd）治疗RRMM患者时，微小残留病（MRD）阴性率取得了统计学意义上的显著改善。BCMA靶向ADC的联合治疗潜力突出，除了DREAMM-7试验中的硼替佐米联合方案，DREAMM-8试验中其联合泊马度胺与地塞米松，也让既往接受过来那度胺治疗的患者12个月PFS率提升至71%，这类联合方案能覆盖更多经治患者，尤其适合需兼顾疗效与安全性的场景。
新型CAR-T则在深度缓解与长期获益上更具优势，比如双靶点CAR-T GC012F同时靶向CD19与BCMA，Ⅰ/Ⅱ期试验中患者ORR达93.1%，且全部实现MRD阴性，预估中位PFS达38个月，适合有高危细胞遗传学异常、追求长期无病生存的患者。不过临床匹配时，还要考虑治疗可及性，像异基因CAR-T能缩短“静脉到静脉”时间，可能对疾病进展快的患者更友好，例如，BCMA靶向的异基因CAR-T疗法P-BCMA-ALLO 1，在一项Ⅰ期试验中，24例患者接受了四种剂量水平的P-BCMA-ALLO 1（0.25~6×106个CAR+ 细胞），从入组到CAR-T输注的中位时间仅为7天（范围：6-13天）。
综合来看，这三类新兴疗法的核心价值，在于构建了针对耐药性MM的“多机制互补”治疗体系，且临床应用需遵循“精准分层”原则。CELMoDs的关键优势是解决IMiD耐药问题，其单药疗效虽有限，但联合治疗策略已显示出良好的临床应用前景，当前临床应用中，建议优先用于IMiD耐药且无髓外疾病（EMD）的患者——CC-220-MM-001试验显示EMD患者接受iberdomide治疗的ORR仅11%，需规避这类人群。BCMA靶向ADC的联合方案已展现出媲美甚至超越现有标准联合治疗的疗效，尤其适合作为RRMM的二线或三线联合治疗选择，但需关注其眼部毒性等潜在不良反应，治疗前需完善眼部检查。
新型CAR-T则开启了“多靶点、快制备”的新方向。全人源结构降低免疫原性，GPRC5D靶向弥补BCMA耐药短板，双靶点设计提升深度缓解率，异基因产品解决时间难题。但需注意，CAR-T治疗后需监测继发性恶性肿瘤风险，且像GC012F虽无ICANS，但86.2%的CRS发生率仍需规范管理。
Q6：在MM治疗中，BCMA靶向疗法（如CAR-T、双特异性抗体、ADC）已成为重要方向，但部分患者仍会出现靶点丢失或耐药导致治疗失败。针对BCMA靶向治疗耐药的患者，目前有哪些潜在的治疗策略（如更换靶点、联合治疗、药物改造）？这些策略的临床前或早期临床证据如何，未来需突破哪些关键问题以实现临床转化？
在BCMA靶向治疗耐药的患者中，更换靶点、优化联合方案是目前颇具潜力的两大策略，且已有不少早期临床证据支撑。从更换靶点来看，GPRC5D是非常关键的替代靶点，比如已获批的GPRC5D靶向双特异性抗体塔奎妥单抗，在MonumenTAL-1试验中，对既往接受过BCMA靶向治疗的RRMM患者ORR仍达66.7%，中位DOR 17.5个月，解决了部分患者靶点丢失的问题；还有研究性GPRC5D靶向CAR-T，像MS-986393的Ⅰ期试验纳入70例患者，其中既往BCMA治疗者ORR 75%，且味觉障碍比塔奎妥单抗更轻，OriCAR-017小型Ⅰ期试验ORR更是100%，进一步验证了该靶点的价值。另外，针对携带t(11;14)易位的BCMA耐药患者，BCL2抑制剂是重要选择，比如索托克拉联合地塞米松的1b/2期试验，前20例患者ORR 80%，中位DOR 8.3个月，且仅1例出现≥3级血小板减少，安全性可控。
联合治疗方面，XPO1抑制剂塞利尼索的方案优化值得关注。早期高剂量塞利尼索（每周两次80mg）毒性较明显，中位PFS 3.7个月，但BOSTON试验中调整为每周一次100mg联合硼替佐米和地塞米松后，安全性显著改善，且剂量降低的患者中位PFS更长，这种“低剂量联合”模式为BCMA耐药患者提供了温和且有效的选择。不过未来仍需突破一些关键问题：一是GPRC5D靶向药物的长期毒性管理，比如塔奎妥单抗的味觉障碍虽可通过剂量调整缓解，但体重下降问题尚未解决，需要更多试验探索干预方案；二是BCL2抑制剂的适用人群精准界定，目前仅明确t(11;14)易位患者获益，如何拓展至其他亚型还需深入研究；三是联合方案的疗效协同机制，需要更多基础研究明确不同药物组合的作用靶点，避免无效联合。
除了更换靶点和联合治疗，药物改造也是应对BCMA耐药的重要方向，且已有初步探索成果。比如在CAR-T疗法中，通过优化抗原结合结构降低免疫原性，像全人源BCMA靶向CAR-T虽未直接针对耐药患者，但减少了抗药抗体产生，为后续治疗保留了更多选择；还有双靶点CAR-T GC012F，同时靶向CD19和BCMA，既能清除BCMA阳性肿瘤细胞，又能针对潜在的CD19阳性干细胞前体，其Ⅰ/Ⅱ期试验中29例RRMM患者ORR 93.1%，全部达到MRD阴性，预估中位PFS 38个月，这种“双靶点覆盖”思路为预防和应对BCMA耐药提供了新范式。
从临床证据来看，这些策略虽展现出潜力，但仍有不少待解决的问题。比如GPRC5D靶向CAR-T中的MCARH109，Ⅰ期试验虽ORR达71%，但最高剂量组（450×106 CAR+T 细胞）出现2例3级小脑毒性，剂量与毒性的平衡还需更多数据支撑；塞利尼索虽优化了剂量，但仍有超过一半患者需要调整剂量，如何根据患者个体情况制定初始剂量，减少治疗中剂量调整带来的疗效波动，是临床实践中的重要挑战。此外，不同耐药机制对应的最优策略尚不明确——是靶点丢失优先选GPRC5D靶向药物，还是信号通路异常优先选联合方案，目前缺乏明确的生物标志物指导，未来需要建立“耐药机制-治疗策略”的匹配模型，通过检测患者的基因型、表型特征，实现更精准的治疗选择，同时开展更多头对头试验，明确不同策略间的疗效差异，为临床决策提供更坚实的证据。
议题四：多发性骨髓瘤治疗的未来展望与实践挑战
Q7：随着MM治疗手段的不断丰富，治疗顺序的优化、治疗可及性的提升及长期毒性的管理已成为临床实践中的重要挑战。在未来的临床研究与诊疗实践中，应如何建立科学的治疗序列评估体系？如何通过政策支持、技术创新解决新型疗法的可及性问题？同时，针对长期生存患者的毒性监测与管理，应构建怎样的长期随访与干预模式？
在治疗序列优化上，科学的评估体系需以“患者分层+疗效动态监测”为核心。从现有证据看，患者的细胞遗传学特征是重要分层依据，比如存在≥1个HRCA的患者，OPTIMUM/MUKnine试验提示延长多药治疗持续时间更利于提升PFS，而无HRCA但仍早期复发的患者，需进一步完善预测模型——国际骨髓瘤工作组（IMWG）即将更新的高危标准纳入TP53突变、del(1p)等，后续需通过前瞻性验证明确其对治疗决策的指导价值。同时，MRD检测应贯穿全程，像达雷妥尤单抗联合来那度胺维持治疗中，超过60%持续MRD阴性患者可在2年后停用达雷妥尤单抗，这种“疗效指导下的治疗调整”能避免过度治疗。
提升可及性方面，技术创新需聚焦不同疗法的场景适配性：双特异性抗体可即时给药、高级别CRS发生率低，适合通过远程患者监测、预防性使用托珠单抗等策略推动门诊应用，降低对大型医疗中心的依赖；CAR-T疗法则需优化制备流程，减少患者转诊流失。政策层面，需针对新型疗法建立差异化准入机制，缩小不同地区的可及性差异。
长期毒性管理上，应构建“针对性监测+预防性干预”模式：对CAR-T治疗患者，需长期监测继发性恶性肿瘤风险，定期进行肿瘤筛查；接受双特异性抗体或CELMoDs治疗者，要定期检测血常规、免疫球蛋白水平及器官功能，同时通过抗菌药物预防、免疫球蛋白替代治疗降低感染风险。此外，将电子患者报告结局（ePRO）工具纳入随访，能实时捕捉疲劳、味觉障碍等影响生活质量的轻微毒性，实现早期干预。
从临床实践落地角度，治疗序列评估体系还需兼顾“药物特性与患者个体需求”。比如塞利尼索这类药物，低剂量（每周一次60-80mg）比高剂量（每周两次80mg）更安全且能维持疗效，BOSTON试验中剂量降低的患者中位PFS更长，这提示在序列安排中，需提前考虑药物剂量调整空间，避免因早期高剂量毒性导致治疗中断。同时，患者的治疗偏好也不能忽视，部分初始适合ASCT的患者可能选择放弃移植，此时需灵活调整方案，将四联疗法或维持治疗的适配性纳入评估。
解决可及性问题，要关注“医疗资源下沉与全球差异”。在社区医疗场景中，双特异性抗体的门诊应用潜力更大，可通过标准化诊疗路径培训基层医生，提升其毒性管理能力；而CAR-T疗法的单采、细胞处理等专业技术，可通过区域医疗中心协作网络实现资源共享，减少患者跨区域就医负担。此外，全球范围内“标准治疗”与“新型疗法”的界定差异显著，需通过国际多中心研究积累不同地区的临床数据，为制定本土化可及性策略提供依据。
长期随访模式的构建，需突出“多学科协作（MDT）”的核心作用。比如接受塔奎妥单抗治疗的患者，可能出现皮疹、味觉障碍，需皮肤科、营养科等科室联合干预；CAR-T治疗后出现延迟性神经毒性的患者，需神经科参与评估与管理。同时，随访周期应根据疗法特性差异化设置：CAR-T治疗后需重点监测1~2年内的继发性恶性肿瘤与罕见毒性，双特异性抗体则需长期关注慢性感染风险，通过MDT团队制定个性化随访计划，平衡疗效监测与毒性管理。
综合来看，解决MM治疗的“治疗顺序的优化、治疗可及性的提升及长期毒性的管理”三大挑战，需建立“证据驱动、多维度协同”的体系。在治疗顺序优化上，核心是“动态分层+精准预测”：一方面，依托IMWG更新的高危标准，结合MRD检测结果，对患者进行动态风险分层，比如持续MRD阴性的低危患者可缩短治疗周期（指在MRD指导下的停药策略）；另一方面，针对无HRCA仍早期复发的患者，需加快探索新的生物标志物（如微小残留病灶动态变化、循环肿瘤DNA等），提升预测模型的准确性，避免“一刀切”的序列安排。
提升可及性的关键，在于“政策引导与技术创新双轮驱动”。政策层面，可通过医保谈判、药物经济学评价，将性价比高的新型疗法纳入报销范围，降低患者经济负担；技术层面，除了优化CAR-T制备流程，还可探索双特异性抗体的固定疗程方案（滤泡性淋巴瘤领域中有，Ⅱ期MorningSun研究：皮下注射固定疗程莫妥珠单抗治疗初治高肿瘤负荷FL），真实世界数据显示许多患者可更快过渡到每月一次给药，这能减少患者就诊频率，提升治疗依从性。
长期毒性管理，要构建“全生命周期随访与风险防控”模式。对长期生存患者，需建立终身健康档案，除了常规的血液学、器官功能监测，还需关注治疗对生育、内分泌等远期影响；针对CAR-T治疗后继发性恶性肿瘤风险，需联合肿瘤预防科制定筛查方案，结合患者既往治疗史（如移植、来那度胺使用）评估风险等级；此外，通过患者教育，提升其对长期毒性的认知，鼓励主动报告不适症状，形成“医生监测+患者参与”的协同管理机制。最终，通过治疗序列、可及性、毒性管理的多维度协同，实现患者生存获益与生活质量的双重提升。
总结
糜坚青教授：本期“浆湖共话”围绕MM诊疗革新展开深度研讨，几位教授结合最新临床证据与实践经验，从一线治疗分层、RRMM免疫治疗、新兴疗法应用及未来挑战四大维度，梳理了MM精准治疗的核心方向。在一线治疗领域，明确了从“移植适配分层”向“四联疗法适用性分层”转变的临床依据，强调需结合患者动态虚弱状态、合并症等，通过四联方案与低强度方案的精准匹配，平衡疗效与安全性；针对RRMM免疫治疗，厘清了CAR-T细胞疗法（长效深度缓解优势）与双特异性抗体（快速便捷、毒性温和特点）的临床定位差异，提出基于疾病进展速度、患者身体状况的治疗顺序策略，并建立了分层毒性监测体系；在新兴疗法方面，解析了CELMoDs、BCMA靶向ADC及新型CAR-T的创新机制与适用场景，为耐药患者提供了多靶点、多机制的治疗选择；面对未来挑战，提出以“动态分层+精准预测”优化治疗序列、“政策+技术”双轮驱动提升疗法可及性、“全生命周期随访”管理长期毒性的综合解决方案。
此次研讨整合了MM诊疗的最新循证医学证据与真实世界经验，进一步完善了“以患者为中心”的个体化诊疗框架，为临床医生制定治疗方案提供了清晰指引，也为推动MM治疗从“缓解疾病”向“长期控制、改善生活质量”迈进奠定了基础。未来随着生物标志物研究的深入、新型疗法的迭代及多学科协作模式的成熟，MM诊疗将持续向更精准、更高效、更安全的方向发展，最终为患者带来更大生存获益。
专家简历
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科，科主任
法国Joseph Fourier大学博士
连续十年法国临床工作经验
瑞金医院及上海血研所重要人才引进（陈竺、王振义、陈赛娟联合邀请）上海市血液病基因编辑与细胞治疗重点实验室主任
上海血液学研究所副所长
中华医学会血液分会全国委员
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组副组长
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国临床肿瘤学会骨髓瘤专家委员会副主任委员
上海医药行业协会血液医学转化专业委员会主任委员
上海抗癌协会理事、血液肿瘤分会副主任委员
上海市浦江人才、上海领军人才、上海市优秀学科带头人
《Nature Genetics》《Cancer Cell》《Leukemia》《PNAS》《Journalof Clinical Oncology》《Blood》等知名刊物发表SCI论文80余篇，其中以第一或通讯作者发表SCI论文50篇。国家重点研发计划首席科学家，作为项目负责人，共承担课题22项，其中973子课题、国家自然科学基金面上项目、卫生行业科研专项子课题等国家级课题9项、省部级课题8项。获国家发明专利3项
大连医科大学附属第二医院淋巴瘤骨髓瘤诊疗中心主任
血液二科（淋巴瘤骨髓瘤亚专科）主任
中华医学会血液分会第二届浆细胞疾病学组委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
国家卫健委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
CSCO 淋巴瘤专委会及骨髓瘤专委会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴瘤学组委员
中国人体健康科技促进会 浆细胞疾病专委会常委
中国老年保健协会淋巴专业委员会常委
中华医学会辽宁省内科分会常委
辽宁省血液分会委员
辽宁省免疫学会淋巴系统基础与临床免疫分会常委
辽宁省慢淋工作组副组长
曾于美国梅奥医学中心进行淋巴瘤骨髓瘤及干细胞移植的临床访学
桂林医科大学第一附属医院血液科主任
广西139计划医学高层次骨干人才
桂林医科大学血液科带头人
主要社会兼职：
中国医师协会血液科医师分会第六届委员会委员
中华医学会血液学分会第十一届、十二届委员会浆细胞疾病学组成员
中国初级卫生保健基金会血液病学专业委员会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
广西医学会血液病分会副主任委员
广西抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
广西抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
广西医师协会血液病分会常委
桂林医学会血液病分会主任委员
主要成就：
主持国家自然科学基金3项，广西自然科学基金4项
发表各类学术期刊包括SCI收录的科研论文50余篇
获广西科技进步奖、广西卫生适宜技术推广奖、桂林市科技进步奖
排版编辑：肿瘤资讯-htt
苏公网安备32059002004080号
