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Lancet Gastroenterol Hepatol | 北肿沈琳教授团队发表结直肠癌KRAS G12C精准靶向治疗新策略

12月06日

来源：北京大学肿瘤医院消化内科

近日，沈琳教授团队在国际顶级期刊The Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表一项KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞的关键临床研究。该研究系统呈现戈来雷塞单药及其联合西妥昔单抗（cetuximab）在接受过至少一线标准治疗后疾病进展或无法耐受标准治疗的局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变结直肠癌（CRC）患者中的疗效与安全性表现，标志着中国自主创新靶向药物在 KRAS突变领域取得又一重要进展。

沈琳

北京大学肿瘤医院

北京学者、北京市突出贡献专家、国家重点研发计划慢病专项首席科学家
消化肿瘤内科主任、I期临床病区主任
实体瘤细胞与基因治疗北京市重点实验室主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会食管癌专家委员会副主任委员
中国女医师协会副会长、临床肿瘤专业委会主任委员
长期致力于消化道肿瘤精准治疗与转化研究、抗肿瘤新药临床研究

该研究数据来源于两个单独的试验：单药试验JAB-21822-1002（包括I期和II期阶段）和联合试验JAB-21822-1007（包括I期和II期阶段），通过分别汇总两项试验中具有类似入排标准且接受同样剂量治疗的I期和II期阶段的结直肠癌数据，得到了戈来雷塞单药和联合西妥昔单抗的数据。

研究显示，在接受戈来雷塞单药治疗的 44 例患者中，客观缓解率（ORR）达到 23%，疾病控制率（DCR）为 86%，中位无进展生存期（mPFS）为 5.6 个月（95% CI 4.1–7.0），中位总生存期（mOS）为16.0个月（95% CI 8.8–26.3）。值得注意的是，85%的患者出现肿瘤缩小，单药治疗展现出在既往接受过多种系统性抗肿瘤治疗人群中的明确抗肿瘤活性。安全性方面，戈来雷塞单药的胃肠道不良反应发生率明显低于已上市的同类 KRAS G12C 抑制剂，包括恶心（7%）、呕吐（7%）及腹泻（11%），提示更佳的耐受性和长期治疗潜力。

在戈来雷塞联合西妥昔单抗的46例患者中，联合治疗的客观缓解率（ORR）达到50%，疾病控制率为87%，中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月（95% CI 5.4–6.9），中位总生存期（mOS）达到19.3个月（95% CI 13.1–NE）。充分验证了“KRAS G12C 抑制 + EGFR 阻断”的科学机制和协同效应。戈来雷塞在两项研究中均未观察到新的安全性信号，整体耐受性良好，尤其在胃肠道不良反应方面的优势，有望在未来联合治疗或更早治疗线中进一步发挥作用。

北京大学肿瘤医院沈琳教授为本文的通讯作者，北京大学肿瘤医院李健教授、北京大学肿瘤医院王正航副教授、中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授、天津医学大学肿瘤医院巴一教授（现任职于北京协和医院）为本文的共同第一作者（doi: 10.1016/S2468-1253(25)00267-5）。此外，一项由沈琳教授牵头的戈来雷塞治疗实体瘤（主要为消化系统肿瘤）的研究结果也于近期发表于Cancer Communications（doi: 10.1002/ cac2.70056。

李健教授表示，目前针对KRAS G12C的精准靶向治疗发展迅猛，但是通过同类药物的数据，我们发现：KRAS G12C抑制剂与抗EGFR联合后，ORR得到了显著的改善，PFS有所提升，但提升幅度有限——这一现象几乎存在于所有KRAS G12C抑制剂。

因此，KRAS G12C抑制剂的这一疗效特点提示我们对于后续的临床试验设计应该具有不同的规划，例如，当以延长PFS和OS为主要目标时，我们是否可以将KRAS G12C抑制剂与贝伐珠单抗联用？我们正在开展一项多中心的二期临床研究，在二线治疗阶段探索戈来雷塞与标准化疗和贝伐珠单抗联合策略的效果，目前已入组20余例，无论是ORR还是PFS均得到了令人满意的结果，具体数据将在后续的重要会议中公布。另外，当以缩瘤、转化治疗为主要目标时，似乎KRAS G12C抑制剂与化疗和抗EGFR单抗联用是比较合适的治疗策略，我们同样正在开展一线治疗的试验，也即将启动多项新辅助相关研究。

在沈琳教授的带领下，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科目前开展并设计了多项针对特殊基因类型结直肠癌的关键临床研究，涉及MSI免疫治疗与免疫耐药后策略、KRAS G12C/BRAF V600E/HER2扩增的精准靶向治疗和多学科最优诊疗模式的探索。新鲜的事物总是需要先行者，医学的进步离不开可靠的临床研究；北京大学肿瘤医院消化肿瘤团队希望能够继续与各方一起，开发出更多的药物、探索出更合适的治疗策略，为结直肠癌患者闯出更加广阔的天地。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS

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