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从失败到突破:SKYSCRAPER-07如何重塑dCRT后 食管鳞癌的免疫治疗格局

11月27日
作者:冷雪峰 四川省肿瘤医院 

SKYSCRAPER-07研究针对不可切除局部晚期食管鳞癌(ESCC)患者在接受根治性同步放化疗(dCRT)后未出现疾病进展的特定人群,旨在探索免疫治疗作为巩固治疗是否能够突破长期以来生存改善乏力的困境。作为迄今最大规模的此类 III 期临床试验之一,该研究的提出源于一个长期困扰临床的问题:同步放化疗已作为标准沿用,却始终无法显著提升长期生存,复发风险依然较高。既往经验表明,放化疗能够诱导肿瘤微环境发生免疫相关改变,从而为免疫治疗创造更敏感的生物学基础。因此,在dCRT后引入免疫治疗作为巩固方案,成为近年来备受关注的研究方向。本研究由此展开,在明确的临床需求驱动下具有强烈现实意义。

在研究设计上,SKYSCRAPER-07采用三臂随机对照,将患者分配至 tiragolumab(TIGIT抗体)联合阿替利珠单抗(PD-L1抗体)的双免组、阿替利珠单抗单免组、以及安慰剂组,以严谨的层级统计检验体系设定主要终点和次要终点,并依据地域、病理特征和 PD-L1表达进行分层(图1)。所有入组患者均需在dCRT后达到完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或疾病稳定(SD),从而确保研究人群具有一致且可比较的治疗基础。如此规模与设计,使该试验能够从全球视角对免疫巩固治疗的真实价值进行深入评估。

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图1. 研究设计

研究的主要结果呈现出鲜明的“双重性”:双免策略未能如预期那样改善主要终点,而阿替利珠单抗单药却展现出统计意义之外的实际临床改善。在双免组中,无论无进展生存期(PFS)还是总生存期(OS),均未达到显著性提升,虽然曲线略有分离,但优势并不明显(图2);相比之下阿替利珠单抗单药相对安慰剂展现出清晰的生存获益趋势,其OS曲线分离早且稳固、PFS改善亦十分显著(图3)。从临床角度看,这是首次在dCRT后 ESCC患者中呈现可见的生存改善。这一差异鲜明的结果反映出不同免疫组合模式在ESCC中的生物学差异,也强调PD-L1抑制剂可能已足以激活放化疗后的免疫敏感窗口,而TIGIT抑制并未进一步放大效果。

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图2. Tiragolumab+阿替利珠单抗组对比安慰剂组的PFS和OS

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图3. 阿替利珠单抗组对比安慰剂组的PFS和OS

值得关注的是,亚组分析进一步揭示了免疫治疗潜在的适宜人群特征。阿替利珠单抗的获益在多数临床关键亚组中保持一致,而PD-L1 TAP ≥10%的患者更是表现出显著更优的生存趋势,显示PD-L1表达可能承载一定的预测价值(图4)。此外,由于研究中约60%以上的患者来自亚洲,其中包括大量中国患者,因此结果对于我国ESCC的临床实践具有高度可推广性。与此同时,双免策略在多数亚组中缺乏明显优势,甚至在部分分期群体中呈现弱势,这提示TIGIT相关通路在 ESCC的免疫抑制机制中可能并非主导因素。

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图4. 阿替利珠单抗组对比安慰剂组的PFS和OS亚组分析

安全性方面,研究显示两种免疫治疗方式均具备可接受的安全性特征,免疫相关不良事件与既往PD-L1抑制剂的经验相符。双免组的不良事件总体发生率略高,但并未引入新的安全风险。甲状腺功能异常、肝炎、皮疹及肺炎等免疫介导不良事件普遍可管理,与预期安全轮廓一致(表1)。因此,从耐受性角度来看,在 dCRT后实施免疫巩固治疗是切实可行的。

表1. 安全性数据汇总

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综上所述,虽然SKYSCRAPER-07的双免策略未达主要终点,但研究为 ESCC的治疗格局带来了重要启示。最核心的贡献在于明确了阿替利珠单抗单药能够在dCRT后显著改善PFS与OS,是首个展现实际生存获益的治疗方案,为未来构建“放化疗-免疫巩固”这一新治疗路径提供了坚实证据。同时,本研究也为TIGIT联合的失败提供了重要经验,提醒未来研究应更注重免疫微环境特征与治疗窗口的精细化匹配。对我国ESCC患者而言,该研究的结果尤其具有参考价值,有望推动临床实践进入新的免疫治疗整合时代。

冷雪峰
医学博士、副主任医师、副研究员、研究生导师

四川省肿瘤医院 胸外科副主任/一病区主任
日本国立癌症中心访问学者,省学术和技术带头人后备人选,省卫健委高层次人才
荣获美国AATS Thoracic Surgery Fellowship Program
国家卫健委第44期中日笹川医学奖学金
首届“人民好医生·金山茶花计划”杰出贡献奖(食管癌领域)
CSCO中国临床肿瘤学会全国“35 under 35”最具潜力青年肿瘤医师之一
日本食管学会(JES) 会员
中国抗癌协会青年理事
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌专业委员会委员
四川省预防医学会食管肿瘤防治与管理分会 主任委员
四川省医师协会胸外科医师分会 常委
四川省抗癌协会食管癌专业委员会 副主任委员
四川省预防医学会胸部肿瘤多学科防治分会 副主任委员
四川省预防医学会临床生物样本与数据管理分会 副主任委员
四川省国际医学交流促进会食管疾病专业委员会副主任委员
四川省医学传播协会食管疾病专业委员会副主任委员
四川省抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会常委

参考文献

Chau I, Cho BC, Chen MH, et al. SKYSCRAPER-07: A phase III, randomised study of atezolizumab with or without tiragolumab in patients with unresectable esophageal squamous cell carcinoma that has not progressed following definitive concurrent chemoradiotherapy. 2025 ESMO, 2094O.

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11月27日
吴枫阳
湖北省肿瘤医院 | 消化内科
食管鳞癌的免疫治疗格局