胆道恶性肿瘤（BTC）起病隐匿且侵袭性高，预后极差，约70%患者确诊时已为晚期，失去手术机会。对于晚期BTC患者，一线标准治疗方案以吉西他滨/顺铂联合PD-1/PD-L1为主，但进展后的二线治疗选择有限，临床需求迫切。对于晚期BTC的二线治疗，《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南（2025版）》不仅将“伊立替康脂质体联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案”列为Ⅲ级推荐（2A类证据），还明确推荐艾伏尼布作为IDH1突变人群的靶向治疗方案（1A类证据，I级推荐），为临床决策提供了更为精准和多样化的依据。
为了助力广大医师深入理解指南制定背后的循证证据与临床考量，本文特邀CSCO BTC指南核心编写专家——北京大学肿瘤医院周军教授、陆军军医大学第一附属医院谢赣丰教授，系统梳理并解读伊立替康脂质体联合方案及艾伏尼布作为二线治疗推荐的关键研究证据与临床启示。
联合化疗，伊立替康脂质体为晚期BTC二线治疗提供新选择
伊立替康脂质体联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案作为晚期BTC的二线治疗选择，其循证依据主要来源于三项关键研究：显示出阳性结果的韩国NIFTY研究、得出阴性结论的德国NALIRICC研究，以及对这两项研究进行深入探源的汇总分析。
NIFTY研究：亚洲晚期BTC患者中，伊立替康脂质体联合方案能否改善生存？
NIFTY研究是一项在韩国进行的多中心、开放标签、随机IIb期研究，纳入178例一线吉西他滨联合顺铂治疗进展后的转移性BTC患者，1:1随机分为两组：实验组（简称伊立替康脂质体联合方案组，n=88）接受伊立替康脂质体（70 mg/m²）+氟尿嘧啶（2400 mg/m²）+亚叶酸钙（400 mg/m²）的联合治疗；对照组（n=90）单纯接受氟尿嘧啶（2400 mg/m²）+亚叶酸钙（400 mg/m²）联合治疗，其中对照组有4例患者未接受治疗，最终n=86。研究的主要终点为经独立评审委员会（BICR）根据RECIST v 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括：研究者根据RECIST v 1.1标准评估的PFS、BICR或研究者评估的客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、安全性特征和生活质量。BICR评估与研究者评估可相互验证，确保评估结果的客观可靠。
初次分析结果于2021年发表在国际知名肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology），中位随访11.8个月，伊立替康脂质体联合方案显示出显著的生存获益（表1）。
表1 NIFTY研究初次分析的疗效结果（2021年）
BICR评估的中位PFS伊立替康脂质体联合方案组达到7.1个月（95%置信区间CI为3.6–8.8），优于对照组的1.4个月（95% CI 1.2–1.5）；风险比（HR）为0.56，意味着伊立替康脂质体联合方案可将疾病进展或死亡风险降低44%（图1）。
研究者评估的中位PFS分别为3.9个月 vs. 1.6个月（HR 0.48；95% CI 0.34–0.69；p < 0.0001）（图2）。中位OS分别为8.6个月 vs. 5.5个月（HR 0.68；95% CI 0.48–0.98；p = 0.035），6个月OS率提高14.8%（60.7% vs. 45.9%）（图3）。
另一方面，伊立替康脂质体联合方案组显示出更高的客观缓解率，BICR评估的ORR分别为14.8% vs. 5.8%（p = 0.068），研究者评估的ORR分别为19.3% vs. 2.3%（p = 0.0002）。
在安全性方面，伊立替康脂质体联合方案组3-4级不良事件发生率更高，最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少、疲乏或乏力，但无治疗相关死亡（表2）。且欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷（EORTC QLQ-C30）显示两组生活质量无显著差异，证明不良反应可控，生活质量未受损。
表2 NIFTY研究初次分析的安全性特征
2023年NIFTY研究更新中位随访33.2个月的数据，结果发表于国际知名肿瘤学期刊《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncology）（表3）。新邀请3名经验丰富的影像科医生重新进行盲法独立中心审查（MICR），以提高结果可靠性。
表3 NIFTY研究更新分析的疗效结果（2023年）
MICR评估的中位PFS在伊立替康脂质体联合方案组为4.2个月（95% CI 2.8–5.3），对照组为1.7个月（95% CI 1.4–2.6）（风险比HR=0.61；95% CI 0.44–0.86；P=0.004）（图4）。尽管更新分析中PFS数值4.2个月短于初次分析的7.1个月，但伊立替康脂质体联合方案获益趋势是一致的。
图4 NIFTY研究更新分析MICR评估的PFS结果
研究者评估的中位PFS分别为3.9个月 vs. 1.6个月（HR 0.51，P＜0.01），这一数据与初次分析保持一致。
MICR与研究者评估结果不可避免会存在差异，更新分析中MICR与研究者关于肿瘤进展时间的差异率从初次分析的30%降至17.8%，提高了可靠性。这可能与影像学评审专家的资质相关。
同时，在更新分析中伊立替康脂质体联合方案带来持续的OS获益（8.6个月 vs. 5.3个月, HR=0.68），安全性特征与初次分析结果类似，生活质量仍无明显差异。
图6 NIFTY研究更新分析的OS结果
伊立替康脂质体联合方案是首个在IIb期研究中证实二线治疗可显著改善晚期BTC生存的联合方案，与经典的ABC-06研究的FOLFOX方案（中位PFS 4.0个月，中位OS为6.2个月）疗效相当。基于NIFTY研究的高级别证据，伊立替康脂质体联合方案成为晚期BTC吉西他滨联合顺铂进展后的二线治疗选择之一。
NALIRICC研究：欧洲患者中，伊立替康脂质体联合方案为何失效？
与NIFTY研究设计相似的NALIRICC研究在德国开展，其结果却有所不同。这项随机II期研究纳入100例患者。主要终点为研究者评估的PFS，次要终点为OS、ORR、安全性和生活质量。
研究结果于2024年发布在国际权威期刊《柳叶刀·胃肠病学与肝脏病学》（Lancet Gastroenterology & Hepatology）。伊立替康脂质体联合方案的PFS、OS与对照组相比无显著差异（PFS，2.6个月 vs. 2.3个月，HR 0.87, 95% CI 0.56–1.35；OS，6.9个月 vs. 8.2个月，HR 1.08, 95% CI 0.68–1.72），尽管ORR数值更高（14% vs. 4%）（表4）。
表4 NALIRICC研究的疗效结果（2024年）
研究者分析阴性结果可能与入组人群特征（肝内胆管癌比例更高）、种族药代动力学差异、样本量、后续治疗的交叉影响和毒性限制治疗强度等因素有关。
汇总分析：东西方数据冲突时，伊立替康脂质体联合方案是否仍具普适价值？
为了调查韩国NIFTY研究与德国NALIRICC研究矛盾结果的潜在原因，研究人员对这两项研究进行了个体患者水平的汇总分析，结果于2025年在国际权威期刊《肝脏病学杂志》（Journal of Hepatology）。
汇总分析纳入278例患者，伊立替康脂质体联合方案组137例，对照组141例。伊立替康脂质体联合方案显著改善PFS和ORR，是吉西他滨治疗失败后可行的后续选择，但需结合种族差异优化安全性管理（表5）。
伊立替康脂质体联合方案展现出显著的生存获益：PFS从1.8个月延长到3.6个月（HR 0.65, P<0.001）；OS分别为8.1个月和6.1个月（P=0.051），可能与后续治疗交叉影响有关；ORR显著提升17.5% vs 2.8%（p<0.001）。
跨种族安全性差异：胃肠道毒性（恶心、腹泻、呕吐）在德国患者中更常见且更严重，导致治疗中断率较高（31.3% vs. 韩国8.0%）。血液学毒性（中性粒细胞减少）在韩国患者中更为显著（任何级别58.0% vs. 德国27.1%；3-4级不良事件发生率46.6% vs. 16.7%）。 差异可能与种族间药物代谢不同相关（如东亚人群SN-38血药浓度更高）。
NIFTY（阳性）与NALIRICC（阴性）结果的深入分析：NALIRICC研究中更高的治疗中断率（毒性相关）可能削弱OS获益，且对照组更多接受后续含伊立替康治疗（40.4% vs. NIFTY研究的9.4%），稀释了生存优势。 韩国患者更多通过剂量调整管理毒性（67.0%剂量下调），而德国患者更易因毒性停药（31.3%）。
精准靶向，艾伏尼布为IDH1突变型BTC患者带来曙光
IDH1已被明确是BTC的驱动基因和治疗靶点，艾伏尼布是一种靶向IDH1突变的小分子抑制剂。艾伏尼布被CSCO BTC指南推荐用于IDH1突变型BTC患者（1A类证据，I级推荐），正是基于其关键性Ⅲ期ClarIDHy研究的积极阳性结果。
ClarIDHy研究是一项全球、双盲、随机的III期临床试验，纳入187例经治的IDH1突变型晚期胆管癌患者，按照2：1的比例随机分为艾伏尼布组（每日500mg）与安慰剂组。研究主要终点为独立委员评审会评估的PFS，次要终点包括OS、ORR、安全性和生活质量等。
经独立影像学评估，艾伏尼布组患者中位PFS为2.7个月，而安慰剂组患者为1.4个月（HR=0.37，95% CI：0.25-0.54，p<0.001）。意味着接受艾伏尼布治疗延长了胆管癌患者PFS近2倍，降低了63%的疾病进展或死亡风险，对于接受过一线以上治疗的胆管癌患者，这是相对理想的数据。 此外，艾伏尼布组患者6个月PFS率为32%，12个月PFS率为22%，而安慰剂组患者在6个月PFS率为0.
在ClarIDHy研究更新数据中，尽管安慰剂组70.5%的患者在疾病进展后交叉至艾伏尼布组，艾伏尼布组仍显示了OS的获益。校正交叉因素后，艾伏尼布组中位OS超过安慰剂组的两倍[10.3个月(95%CI：7.8~12.4) vs 5.1个月(95%CI：3.8~7.6)，HR=0.49, 95% CI：0.34~0.70, P<0.001]，死亡风险降低51%，结果令人振奋。安全性分析显示，艾伏尼布耐受性良好，最常见的不良反应为恶心、腹泻和疲劳，易控制和管理。由此，艾伏尼布为IDH1突变的晚期胆管癌患者提供了一种全新机制、有效的、耐受性良好的精准治疗选择。
CSCO指南制定逻辑：
同为二线治疗，为何推荐等级不同
CSCO指南的制定始终遵循科学、严谨、循证的原则，旨在为临床医生提供最可靠的治疗建议。伊立替康脂质体联合方案被推荐为晚期胆道恶性肿瘤二线治疗的Ⅲ级推荐（2A类证据），而艾伏尼布被推荐为IDH1突变型BTC患者的二线治疗I级推荐（1A类证据），这种不同的推荐等级是基于多种因素的综合考量。
结语
伊立替康脂质体联合方案和艾伏尼布为晚期BTC二线治疗提供了具有前景的新选择。伊立替康脂质体联合方案在亚洲人群中生存获益显著，尽管存在东西方研究差异，但其抗肿瘤活性仍获认可，被CSCO指南列为Ⅲ级推荐（2A类证据）。艾伏尼布凭借精准靶向IDH1突变的优势，在ClarIDHy研究中展现出显著的PFS和OS改善，获得CSCO指南I级推荐（1A类证据）。展望未来，我们期待更多前瞻性研究能进一步明确伊立替康脂质体联合方案的优势人群，不断优化临床决策。同时，随着精准治疗的发展，艾伏尼布等靶向药物将为更多患者带来希望。这将推动胆道恶性肿瘤诊疗向精准化、个体化方向发展。
专家简历
北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科 主任医师
北京清华长庚医院 肝胆肿瘤科 执行主任
CSCO胰腺癌专家委员会常委
CSCO胆道肿瘤专家委员会副主任委员
CSCO肝癌专家委员会委员
中国老年医学学会肿瘤分会副会长
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主任委员
中国研究型医院消化道肿瘤专委会青委副主委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国医促会肿瘤免疫治疗学分会委员
北京健康促进会肝胆胰中青年专家委员会委员
陆军军医大学第一附属医院（西南医院） 肿瘤科主任助理
副主任医师、副教授、硕士研究生导师
重庆市中青年医学高端人才
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道肿瘤专家委员会副主任委员兼秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会委员
国际肝胆胰协会（IHPBA）转移性肝癌专委会常务委员
北京癌防学会肝胆胰临床研究专委会副主任委员
重庆市医学会肿瘤MDT分会副主任委员
重庆市医学会肿瘤MDT分会肝胆胰肿瘤学组组长
重庆市医学会肿瘤学分会委员
重庆市医师协会肝癌专委会委员
先后多次获国家自然基金及重庆市自然基金资助，以通讯作者或第一作者发表Nature Communications、Advanced Science、Biomaterials、Cellular and Molecular Life Science等SCI论著20余篇，担任JCO中文版胆道肿瘤专刊副主编，Nature communications、CMLS等审稿专家
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本文转自：中国医学论坛报今日肿瘤
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