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【2025 ASH大会前瞻】张明智教授深度解读：帕博利珠单抗联合方案治疗复发或难治性外周和皮肤T细胞淋巴瘤的研究突破

11月27日

整理：肿瘤资讯

点评：郑州大学附属第一医院的张明智教授

来源：肿瘤资讯

美国血液学年会（ASH）是全球血液学领域最受瞩目的国际学术盛会之一，每年吸引着来自世界各地的专家学者。2025年第67届ASH年会于12月6日~9日在美国奥兰多召开，会议将公布最顶尖的血液学领域研究摘要，分享和探讨全球前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到郑州大学附属第一医院的张明智教授，就帕博利珠单抗联合地西他滨和普拉曲沙方案治疗既往接受过大量治疗的外周和皮肤T细胞淋巴瘤患者的研究结果进行点评，内容如下。

张明智

主任医师

郑州大学第一附属医院教授，博士生导师，淋巴瘤诊疗中心主任
中华医学会肿瘤学分会常委
中国医师协会肿瘤分会常委
中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组组长
国家淋巴瘤质控专委会副主委
中国肿瘤临床学会抗淋巴瘤联盟专家委员会副主委
中国教育协会淋巴疾病委员会副主委
中国医院管理学会精准医学血液病专业委员会副主委
河南省临床肿瘤学会副会长兼秘书长

摘要号

abs25-7730

英文标题

Final results from the embolden trial: pembrolizumab in combination with decitabine and pralatrexate in heavily pretreated patients with peripheral and cutaneous T-cell lymphoma

中文标题

Embolden试验的最终结果：帕博利珠单抗联合地西他滨和普拉曲沙治疗既往接受过大量治疗的外周和皮肤T细胞淋巴瘤患者

讲者

弗吉尼亚大学 Nathan Roberts

研究背景

复发或难治性（R/R）外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者的预后较差，目前的治疗方案下中位（OS）约为3~12个月，这凸显了对新型治疗方案的迫切需求。PTCL对表观遗传学药物具有独特的敏感性。既往研究已证明，DNMT3抑制剂（如5-氮杂胞苷等）在T细胞淋巴瘤的临床前模型中具有强大的免疫调节作用，包括上调肿瘤睾丸抗原（cancer testis antigens）。同样，既往研究已证明普拉曲沙（PTX）可能与表观遗传学靶向药物具有协同作用。这些数据表明，在PTCL患者中联合使用免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（pembro）与表观遗传学药物具有潜在价值。

研究方法

PTCL-002是一项多中心、多臂Ⅰb期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合PTX和/或地西他滨（DAC）在R/R PTCL和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者中的安全性和有效性。研究包括三个队列：A队列（pembro+PTX）、B队列（pembro+PTX+DAC）和C队列（pembro+DAC）。所有患者每21天接受一次200mg帕博利珠单抗的静脉输注。基于持续再评估方法（CRM），A队列和C队列分别确定了DAC和PTX的剂量，而B队列则采用了部分序CRM。

主要研究终点包括最大耐受剂量（MTD）、推荐的2期剂量（RP2D）、剂量限制性毒性（DLT）以及通过总缓解率（ORR）评估的临床疗效。次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）。研究还纳入了选定的药代动力学和药效学终点，以评估免疫调节并识别潜在的预测因子。

研究结果

研究共纳入了26例患者，其中A队列9例，B队列7例，C队列10例。中位年龄为61岁（范围27-77岁），男性13例，女性13例。种族分布如下：白人62%，黑人23%，亚洲人3%，西班牙裔1%。中位既往治疗次数为3次（范围1~6次）。

组织学亚型包括ATLL（n=1）、AITL（n=4）、PTCL-NOS（n=10）、SS（n=1）、MF（n=6）、PCALCL（n=1）、MEITL（n=1）、PCAECTL（n=1）和TFh-PTCL（n=1）。26例患者中有24例接受了至少一疗程研究药物并可评估毒性。26例患者中有21例接受了至少一个完整疗程的治疗并可评估治疗反应。提前停药的原因包括撤回同意（n=1）、第1疗程中快速疾病进展（n=2）、不良事件（n=1）和研究者决定（n=1）。

A队列和B队列各观察到1例DLT，分别为持续性3级血小板减少症和发热性中性粒细胞减少症。C队列观察到3例DLT，包括1例3级低钠血症和皮疹；1例4级血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血；1例4级中性粒细胞减少症。没有治疗相关的死亡病例。基于观察到的DLT，联合帕博利珠单抗的地西他滨的RP2D为20mg/m²，第1-3天给药；联合帕博利珠单抗的普拉曲沙的RP2D为30mg/m²，第1、8和15天给药；对于三联组合，地西他滨的RP2D为10mg/m²，第1~5天给药，普拉曲沙的RP2D为20mg/m²，第1、8和15天给药。

在21例可评估疗效的患者中，ORR为19%（4/21），CR率为10%（2/21），PR率为10%（2/21），疾病控制率（定义为病情稳定或更好的患者比例）为38%（8/21）。A、B和C队列中可评估患者的ORR分别为40%（2/5）、29%（2/7）和0%（0/9）。

对选定的患者（A队列4例，B队列4例，C队列5例）的血清细胞因子水平进行分析，与健康年龄和性别匹配的对照组相比，5种细胞因子发生了显著变化。在5种细胞因子中，3种促炎细胞因子TNFα、MIP-3α和IL-10在治疗前第1天的水平显著高于健康对照组（P值分别为0.0001、0.0008和0.003）。在任何队列中对治疗有反应（PR/CR）的试验患者在第1周期第15天时血清TNFα和IL-10水平下降，而无治疗反应者（PD/SD）则显示TNFα和IL-10水平稳定至升高。

结论

本研究确定了帕博利珠单抗联合地西他滨和/或普拉曲沙在R/R PTCL和CTCL患者中的RP2D。并证明了在既往接受过大量治疗的患者中，结合免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗的表观遗传平台（epigenetic platform）是安全的。在得出细胞因子水平变化与治疗反应的关系之前，还需要进一步研究细胞因子谱的变化。

张明智教授点评：

该研究探索了帕博利珠单抗联合方案治疗复发或难治性外周和皮肤T细胞淋巴瘤的安全性和初步疗效，有以下特点：

1.研究设计及结果

复发难治外周和皮肤T细胞淋巴瘤均属高度异质性疾病，传统化疗疗效有限，整体预后较差；综合治疗（多手段协同）后：客观缓解率（ORR）40%~60%，其中完全缓解（CR）率30%~50%（优于单药化疗的 20%~30% ORR）；PTCL的中位总生存期（OS）从传统化疗的 6~12 个月延长至 12~24 个月，CTCL中晚期中位OS从 1~3 年延长至 2~5 年；部分预后较好亚型（如 ALK+PTCL、CD30+CTCL）5年OS率可达 30%~40%，罕见高危亚型（如肠病相关 PTCL）5年OS率仍＜10%。
近些年，免疫治疗（PD-1/PD-L1 抑制剂）、表观遗传学药物、抗代谢类药物展露头角，临床应用治疗R/R PTCL与CTCL，取得了一定的疗效。帕博利珠单抗是 PD-1 抑制剂，通过阻断 PD-1/PD-L1 通路，解除肿瘤细胞对 T 细胞的免疫抑制，激活机体抗肿瘤免疫反应，尤其适用于肿瘤微环境高表达 PD-L1、存在错配修复缺陷（dMMR）或高肿瘤突变负荷（TMB-H）的患者。治疗R/R PTCL与CTCL后ORR达30%~50%，其中CR率 15%~25%，中位PFS为6~10个月，中位OS为12~18个月；约10%~15% 患者可获得长期缓解（PFS＞2 年），成为“长期生存者”。

帕博利珠单抗联合地西他滨则有协同增效作用：帕博利珠单抗解除肿瘤免疫抑制，地西他滨（去甲基化药物）通过抑制 DNA 甲基化发挥杀伤肿瘤细胞，同时重塑肿瘤微环境（提升 PD-L1 表达、增加肿瘤浸润淋巴细胞密度），两者联用形成 “免疫激活 + 肿瘤杀伤”的协同效应。治疗R/R PTCL与CTCL： ORR为45%-65%，显著高于帕博利珠单抗单药（30%~50%）和地西他滨单药的反应率（20%-30%）；CR率25%-35%，较单药提升10%~15%个百分点，部分患者可实现深度缓解；中位PFS为9~14个月，中位OS为16~22 个月，20%~25% 患者获得长期缓解（PFS＞2 年），优于单药治疗的10%~15%。同样，既往研究已证明普拉曲沙（PTX）可能与表观遗传学靶向药物具有协同作用。
2022年2月弗吉尼亚大学的 Enrica Marchi 博士作为主要研究者发起了一项由默克、大塚制药等企业参与合作的编号为NCT03240211的针对外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤的新型免疫 - 表观遗传联合方案研究，这是一个Ⅰb期国际多中心试验，研究包括三个队列共26例患者：A队列9例（pembro+PTX）、B队列7例患者（pembro+PTX+DAC）和C队列10例患者（pembro+DAC）。所有患者每21天接受一次200mg帕博利珠单抗的静脉输注。本次会议报道的PTCL-002研究对这个临床试验进行了总结，其结果在21例可评估疗效的患者中，ORR为19%（4/21），CR率为10%（2/21）：A、B和C队列中可评估患者的ORR分别为40%（2/5）、29%（2/7）和0%（0/9）。本研究确定了帕博利珠单抗联合地西他滨和/或普拉曲沙在R/R PTCL和CTCL患者中的推荐的2期剂量（RP2D），并证明了在既往接受过大量治疗的患者中，结合免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗的表观遗传平台（epigenetic platform）是安全的。

2.临床意义

NCT03240211作为针对复发难治外周和皮肤T细胞淋巴瘤的Ⅰb期试验，其意义不仅体现在为特定患者提供新的治疗方向，还在治疗方案创新、试验设计优化等多个层面为肿瘤临床研究提供了重要参考。首先，为难治性T细胞淋巴瘤提供了新的有效治疗方向。外周和皮肤T细胞淋巴瘤本身亚型多且预后差，复发难治患者此前缺乏有效治疗手段。该试验创新性地将免疫治疗药物帕博利珠单抗与表观遗传药物地西他滨、化疗药物普拉曲沙组合。结果显示出在两药联用组（pembro+PTX）和三药联用组（pembro+PTX+DAC）出现了较好应答。这证实了免疫-表观遗传-化疗的三联策略具备可行性，为这类陷入治疗困境的患者开辟了全新的治疗路径，也为后续更大规模验证该方案的疗效奠定了基础。其次，优化了联合用药的安全剂量与风险控制。多药联用的核心难题之一是平衡疗效与毒性。该试验针对三药联用的B组采用了基于剂量限制性毒性归因的改进序贯连续重评估法，同时在双药队列中设置毒性相关的剂量调整规则。试验中虽出现发热性中性粒细胞减少、血小板减少等剂量限制性毒性，但无治疗相关死亡案例。通过试验确定的最大耐受剂量和Ⅱ期推荐剂量，能最大限度减少患者暴露于高毒性组合的风险，为后续临床应用中制定安全的用药方案提供了精准数据。

参考文献

Final results from the embolden trial: pembrolizumab in combination with decitabine and pralatrexate in heavily pretreated patients with peripheral and cutaneous T-cell lymphoma；https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/296375

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda