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新辅助治疗后直肠癌残留病灶的管理：升级治疗还是观察等待？

01月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

直肠癌对新辅助治疗的反应存在显著的个体差异，范围从反应极小到局部肿瘤完全消退不等。多项针对局部晚期直肠癌的临床试验表明，全程新辅助治疗（Total Neoadjuvant Therapy, TNT）能显著提高完全缓解率。

对于获得临床完全缓解（cCR）的患者，采用“观察等待（Watch-and-Wait, WW）”策略可以实现器官保留；而对于新辅助治疗后仍持续存在的肿瘤，往往意味着其生物学行为更具侵袭性，必须加以解决。

新辅助治疗后的反应评估与预后意义

直肠腺癌对新辅助治疗的反应取决于多种因素，包括肿瘤特征、新辅助治疗的类型，以及放疗结束到评估反应之间的时间间隔。

肿瘤对治疗的反应分级具有明确的预后意义。获得病理完全缓解（pCR）的患者，其局部复发和远处转移的风险显著低于反应中等或较差的患者。与pCR患者相似，新辅助治疗后达到临床完全缓解（cCR）的患者也能获得极佳的肿瘤学预后。
历史上，“观察等待”策略主要用于cCR患者以避免全直肠系膜切除术（TME），但在过去，cCR 的定义及适用患者的选择标准并未统一。

OPRA研究带来的启示

在OPRA研究^[1,2]中，研究人员将TNT后的临床反应分为三个层级，并对达到cCR或接近cCR的局部晚期直肠癌患者提供了“观察等待”的选择。研究发现：

反应程度与生存率的相关性：TNT后的临床反应程度可用于对患者的无病生存（DFS）率进行分层，这表明治疗反应差可能反映了肿瘤具有更具侵袭性的生物学行为。
手术补救的有效性：约有一半的患者因再分期（TNT结束后行再分期）时发现明显肿瘤或在观察等待期间出现肿瘤再生长而需要行TME手术。值得注意的是，这两组患者的无病生存率没有差异，这表明在观察等待期间进行补救性手术是有效的。
总体预后：尽管TNT提高了肿瘤反应率，但324例患者的总体3年DFS 为76%，这与接受传统新辅助放化疗后行手术及辅助化疗的历史数据无异。
器官保留与转移风险：在实现器官保留的患者中，9%发生了远处转移；相比之下，在133例行TME手术（71例因再分期时不完全缓解而手术，62例因观察等待期间肿瘤再生长而手术）的患者中，25例（19%）经历了局部复发，35例（26%）发生了远处转移。

目前尚不清楚如果在观察等待期间原位残留少量肿瘤负荷，是否会增加患者发生远处转移的风险。

未来的挑战与方向

从OPRA研究中我们认识到，TNT后的肿瘤反应与DFS相关，并直接影响器官保留的可行性。然而，仍有几个关键问题亟待解决：

1. 治疗升级能否提高反应率？虽然强化治疗会增加毒性，但如果能带来更高的安全器官保留几率，患者可能倾向于接受额外的治疗。目前，增加外照射剂量、接触性放疗、增加化疗药物以及免疫检查点抑制剂等策略均在探索之中。

2. 对部分患者实施局部切除是否安全？对于反应中等或在观察等待期间出现微小再生长的患者，是否可以安全地提供侵入性较小的补救手术（如局部切除）以保留器官？

局限性：内镜和MRI评估临床反应的准确性有限，限制了我们筛选手术患者的信心。
风险：虽然并非所有局限于肠壁的浅表残留癌都需要进行全直肠系膜切除术（TME），但那些对化放疗耐药的肿瘤往往具有更具侵袭性的生物学特性。如果提供较不彻底的手术，可能会导致治疗不足。

参考文献

[1] Garcia-Aguilar J, Patil S, Gollub MJ, et al. Organ preservation in patients with rectal adenocarcinoma treated with total neoadjuvant therapy. J Clin Oncol. 2022;40(23):2546-2556.
[2] Thompson HM, Omer DM, Lin S, et al. Organ preservation and survival by clinical response grade in patients with rectal cancer treated with total neoadjuvant therapy: a secondary analysis of the OPRA randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2024;7(1):e2350903.