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【2025 ASH大会前瞻】屈晓燕教授深度解读西达基奥伦塞的早期应用与多发性骨髓瘤患者免疫功能状态及免疫效应的关联

11月29日

编译：陈卜华医师
点评：屈晓燕教授

来源：肿瘤资讯

美国血液学年会（ASH）是全球血液学领域最受瞩目的国际学术盛会之一，每年吸引着来自世界各地的专家学者。2025年第67届ASH年会于12月6日～9日在美国奥兰多召开，会议将公布最顶尖的血液学领域研究摘要，分享和探讨全球前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）屈晓燕教授，就西达基奥伦塞的早期应用与多发性骨髓瘤患者免疫功能状态及免疫效应的关联进行点评，内容如下。

屈晓燕

医学博士、副主任医师、副教授、硕士生导师

中华医学会血液学分会第十二届委员会罕见病学组成员
CSCO骨髓瘤专家委员会青年学组第一届委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
南京医学会血液病专科分会青年委员会副主任委员
江苏省浆细胞疾病协作组副组长
江苏省医学会血液分会淋巴瘤骨髓瘤学组委员
江苏省医学会血液学分会浆细胞疾病学组成员
江苏省研究型医院学会浆细胞病专业委员会委员
江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗分会委员
江苏省 “333工程”第三层次培养对象，南京医科大学优秀中青年学科带头人
主持国家自然科学基金（两项），江苏省自然科学基金，江苏省 “333工程”科研项目等多项基金
研究成果获江苏省科学技术奖三等奖1项，江苏省卫生厅医学新技术引进奖2项，南京市科学技术进步奖三等奖2项，上海科技进步奖一等奖1项，中华医学科技二等奖1项，上海医学科技二等奖1项

西达基奥伦塞的早期应用与多发性骨髓瘤患者免疫功能状态及免疫效应的关联——基于CARTITUDE-4研究外周血与骨髓肿瘤微环境的相关性分析

原标题：Earlier use of ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) is associated with better immune fitness and stronger immune effects as shown by correlative analysis of peripheral blood and the bone marrow tumor microenvironment (TME) from the CARTITUDE-4 study

摘要号：abs25-8211

作者：Samir Parekh, Katherine Li, Niels W.C.J. Van De Donk, et al.

研究背景

基于CARTITUDE-1和CARTITUDE-4研究，西达基奥仑赛（Cilta-cel）目前已在美国和欧盟获批，用于治疗既往接受过至少1线治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤患者。在CARTITUDE-1研究中，西达基奥仑赛在既往接受过≥3线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，带来了深度且持久的缓解，以及显著的生存获益。在CARTITUDE-4研究中，对于既往接受过1-3线治疗且来那度胺耐药的患者，与标准治疗方案相比，西达基奥仑赛带来了显著的总生存获益，并有更高比例的患者达到深度、持续的微小残留病阴性。将来自外周血和骨髓肿瘤微环境的生物标志物与患者的无进展生存期及既往治疗线数相关联，我们深入研究了西达基奥仑赛的作用机制。

研究方法

本研究对 CART-1 和 CART-4 中收集的外周血和骨髓穿刺液（BMAs）进行生物标志物分析。采用流式细胞术对两项研究中基线/单采时的外周血样本进行免疫表型分析，通过既往治疗线数评估患者基线免疫功能状态，并分析其与无进展生存期的关联。基因集富集评分来源于对骨髓抽吸物样本中肿瘤微环境进行的RNA测序数据。采用混合效应模型，筛选随时间变化（输注后第28天、6 个月与筛选期相比）的调控特征/通路，并分析其与无进展生存期及既往治疗线数的相关性。

研究结果

在CART-1研究中，有97例患者接受了西达基奥仑赛治疗。我们获得了248份外周血样本的免疫表型分析数据（既往1线治疗组56例；2线治疗组61例；≥3线治疗组131例）。在单采时，既往接受过1线或2线治疗的患者中，CD4+初始T细胞的比例高于接受过≥3线治疗的患者。然而，在≥3线治疗的患者内部进一步细分时（即3-4线 vs 5-6线 vs ≥7线），该比例则未见差异。此外，较高的基线CD4+初始T细胞水平与较长的无进展生存期相关。这些数据表明，当患者接受的治疗线数达到或超过3线时，新增治疗线数对外周免疫功能状态的负面影响可能趋于平台期。

我们从CART-4研究中获得了148份骨髓抽吸物样本的肿瘤微环境基因表达数据（筛查期50份；第28天50份；6个月时48份）。对基因表达特征的分析表明，在西达基奥仑赛输注后第28天，B细胞和抗体相关基因特征耗竭，并在6个月时出现部分恢复。这一结果也同时得到了流式细胞术和免疫球蛋白定量分析的证实。此外，在第28天还观察到与髓系细胞相关的基因表达升高，包括肿瘤相关巨噬细胞，以及与细胞毒性T细胞相关的基因表达升高。同时，与B细胞受体、T细胞分化和活化以及细胞因子信号通路相关的基因表达，在第28天和6个月时均有所升高。

无进展生存期较长（>18个月）的患者，在第28天时具有更高水平的M1型肿瘤相关巨噬细胞；而那些无进展生存期较短的患者，在6个月时则具有更高水平的调节性T细胞以及更受抑制的干扰素通路基因。这表明，疾病复发可能与更为抑制性的免疫反应有关。在既往治疗线数较少的患者中，基因表达数据推断出以下特征：在第28天出现更显著的B细胞耗竭、在6个月时更好的B细胞恢复、以及升高的B细胞受体信号。此外，与接受过3线治疗的患者相比，仅接受过1线治疗的患者在第28天时，其M1型肿瘤相关巨噬细胞表达水平从基线期的提升幅度更大——这与在无进展生存期较长患者中观察到的现象相似。

结论

相关生物标志物数据表明，更长的无进展生存期与基线时更好的免疫功能状态以及西达基奥仑赛输注后更强的免疫应答相关，这一点在CART-1和CART-4研究中复发/难治性多发性骨髓瘤患者的外周血和肿瘤微环境中均被观察到。与接受过3线及以上治疗的患者相比，仅接受过1线和2线治疗的患者其外周免疫功能状态更佳，而在3线治疗后，这种免疫功能的恶化趋于平稳，提示T细胞免疫功能状态对无进展生存期的影响可能在3线治疗之后变得有限。重要的是，其他因素如括免疫肿瘤微环境内的各种因素和肿瘤负荷，可能在平衡单采时这种受损的内在T细胞免疫功能状态中发挥重要作用，从而有助于在3线治疗后仍能获得持久的无进展生存期。总而言之，总体而言，这些结果表明，在多发性骨髓瘤患者的治疗中，更早线数使用西达基奥伦塞可带来更多获益。

屈晓燕教授点评

当前多发性骨髓瘤（MM）的临床治疗中，初治及早期复发患者多以蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物等联合方案为主，但随着治疗线数增加，患者免疫功能逐步受损，复发难治性 MM（RRMM）的后续治疗应答率与疗效持久性常受限制，“如何精准选择 CAR-T 治疗时机以最大化获益” 是临床关注的核心问题之一。

本次基于 CART-1 和 CART-4 研究的关联分析，聚焦 cilta-cel 早期应用与患者免疫功能状态、免疫效应的关联，其设计紧密贴合临床需求。研究纳入不同治疗线数的 RRMM 患者后发现：1-2 线治疗后使用 cilta-cel 的患者，基线 CD4+ naive T 细胞水平显著高于≥3 线治疗者，且该指标越高对应无进展生存期（PFS）越长；同时从骨髓肿瘤微环境（TME）角度看，早期治疗患者输注 cilta-cel 后，M1 型肿瘤相关巨噬细胞升高更显著、B 细胞耗竭后恢复更优，这些免疫特征均与更持久的疗效强相关。

参考文献

Samir Parekh, Katherine Li, Niels W.C.J. Van De Donk, et al. Earlier use of ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) is associated with better immune fitness and stronger immune effects as shown by correlative analysis of peripheral blood and the bone marrow tumor microenvironment (TME) from the CARTITUDE-4 study. 2025 ASH: Abstract abs25-8211.

责任编辑：Grady
排版编辑：Grady

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