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从HARMONi-2到HARMONi-6，依沃西单抗随机、双盲临床研究是如何革新肺鳞癌一线治疗？——薛建新教授解析

12月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导读

近年来，依沃西单抗作为全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体陆续公布多项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究成果，为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗模式的变革注入了新的生机。基于HARMONi-A研究，依沃西单抗联合化疗作为在EGFR-TKIs治疗后进展的晚期nsq-NSCLC中唯一双盲验证OS的治疗方案，依沃西方案从PFS获益向OS获益的转化得到了验证。此后，针对晚期一线驱动基因阴性人群的HARMONi-2研究与HARMONi-6研究的相继成功，为肺鳞癌一线治疗带来了关键突破，尤其值得庆祝的是，基于HARMONi-2研究的结果，依沃西单抗非小细胞肺癌一线适应症已经被纳入新版国家医保目录，将于2026年1月1日起执行，依沃西方案也将惠及更多患者。

基于此，本期肿瘤资讯特邀四川大学华西医院薛建新教授，基于晚期肺鳞癌一线治疗的发展变革，解析HARMONi-2研究和HARMONi-6研究的临床意义。现将访谈内容精粹如下，以飨读者。

点击观看完整访谈视频

薛建新 教授

· 教授，主任医师，博导

· 教育部重要人才计划青年学者

· 四川大学华西医院肿瘤中心副主任

· 四川大学华西医院胸部肿瘤科主任

· 四川大学华西医院青年科学家俱乐部副理事长

· 核素药物临床转化四川省工程研究中心副主任

· 中国抗癌协会整合肿瘤青委会主委

· 中华医学会放射治疗肿瘤学分会青委会副组长

· 中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会副主委

· 中国健科会立体定向放射外科专委会副主委

· 中国抗癌协会免疫治疗、中西整合肺癌专委会常委

· 北京整合医学会胸部肿瘤转化分会副主任委员

· 四川省肿瘤学会候任理事长

· 四川省医师协会肿瘤医师分会副会长

· 四川省肿瘤学会基因与免疫细胞治疗专委会主委

· 以第一/通讯作者发表SCI论文多篇，包括Nat Med, STTT, Adv Mater, Clin Cancer Res, Sci Adv, Mol Ther 等杂志

从肺鳞癌一线治疗变革史，

看免疫2.0时代的“再升级”

Q1：过去抗血管药物因出血风险难以在肺鳞癌一线应用，而依沃西单抗从单药到联合化疗连续取得突破，您认为将如何改变肺鳞癌一线治疗格局？

薛建新 教授

四川大学华西医院

回顾肺鳞癌一线治疗的格局变革，可以概括为三个阶段。在最早的化疗时代，治疗手段单一，疗效十分有限，中位PFS通常仅为4–5个月，患者往往在半年内即出现疾病进展。随后进入免疫治疗时代，PD-(L)1单抗联合化疗成为标准治疗方案，KEYNOTE-407、RATIONALE-307等研究使中位PFS提升至5–9个月；IMpower150研究中PD-L1单抗联合贝伐珠单抗和化疗使疗效得到进一步提高，但可惜由于贝伐珠单抗较高的出血风险，这一方案只能在nsq-NSCLC中应用，难以在鳞癌中开发。因此，这一阶段依然存在两大瓶颈：一方面疗效提升仍然有限；另一方面，肺鳞癌因出血风险高，抗血管生成治疗始终无法安全应用，免疫联合治疗难以进一步突破。

真正的转折来自免疫2.0时代。依沃西单抗作为全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体，与IMpower150研究的“多药联合”模式完全不同，它把两个关键靶点整合在同一个分子里，首次在肺鳞癌一线抗血管治疗中实现了疗效与安全性的双优平衡。在HARMONi-2研究中，针对PD-L1阳性的初治肺鳞癌患者，依沃西单抗单药取得了9.7个月的中位PFS；而在HARMONi-6研究中，依沃西单抗联合化疗在不限PD-L1表达的初治肺鳞癌人群中，将中位PFS进一步延长至11.1个月，这是目前肺鳞癌一线治疗最好的数据。

尤为值得关注的是，在安全性方面，依沃西单抗也带来了很大改进。两项III期研究均纳入了相当比例的中央型鳞癌患者，甚至包括既往有咯血史、肿瘤包绕大血管或存在空洞等高风险人群，但依沃西方案整体安全性还是良好的，没有明显增加严重的出血不良反应。

可以说，依沃西单抗同时靶向肿瘤免疫和微环境，从分子生物学层面上实现了免疫与抗血管通路的协同增效，大大降低了单靶点不可避免的在靶毒性。“一个分子两个靶点”的双抗策略用良好的疗效和安全性表现填补了肺鳞癌抗血管治疗的空白，为肺鳞癌患者带来了很大的希望，推动了肺鳞癌一线治疗进入“免疫2.0时代”。

高质量临床研究+独特创新机制，

造就依沃西单抗迭代优势

Q2：相比传统的PD-1单抗方案，依沃西单抗方案在多项Ⅲ期临床研究中均展示了更强的疗效，结合双特异性抗体的创新机制，您如何解读依沃西单抗的迭代优势？

薛建新教授

四川大学华西医院

我们衡量一类方案能否称为“迭代”，不仅看疗效，还要看证据的说服力。依沃西单抗的成功，恰恰建立在非常严谨、科学的临床研究体系之上。无论是HARMONi-2还是HARMONi-6研究，都是随机、双盲的Ⅲ期临床试验，并且挑战的对象都是作为国际和国内标准治疗的含PD-1单抗方案，是一场真正意义上的“正面对比”。

HARMONi-2研究对照组选用的帕博利珠单抗是全球应用最广泛的、曾被誉为“药王”的PD-1单抗；HARMONi-6研究则以替雷利珠单抗联合化疗为对照，这也是目前中国临床使用最广泛的肺鳞癌一线标准治疗方案。尤其两个研究中对照组的表现都和既往临床研究的数据相当，证明了依沃西单抗是在公平、可复现的研究框架下实现的超越。更重要的是，这两项研究陆续发表在《JAMA》和《The Lancet》主刊，不仅证明了国际同行对治疗方案的肯定，更是我们中国方案在国际临床研究体系获得高度认可的体现。

从机制上看，依沃西单抗之所以能迭代传统PD-1单抗，核心在于其“靶免一体”的创新结构，实现了两个作用机制在时间和空间上的协同，这也是区别于两个药物联合治疗的根本差异。一个分子同时具备靶向PD-1和VEGF的能力时，免疫激活与肿瘤血管调控就有了协同进行的基础，从而既强化免疫效应，又改善肿瘤微环境，把“冷肿瘤”变为“热肿瘤”。这种机制创新，配合高质量的中国临床研究验证，真正完成了从以单靶点免疫抗体为代表的免疫1.0时代到免疫2.0时代的跃迁。

可以说，依沃西单抗多项Ⅲ期临床研究的成功，是中国创新、中国研究走向全球主舞台的一个生动注脚。我们作为中国的研究者也非常的自豪。

为不同人群提供多元选择，

让好药优先惠及中国患者

Q3：在肺癌一线治疗领域，依沃西单抗不仅已有单药适应症获批，其联合化疗的适应症也在审评中。您认为对中国患者而言意味着什么？

薛建新教授

四川大学华西医院

过去很长一段时间，肺癌治疗领域的领先药物几乎都依赖进口，中国更多处于“跟随式创新（fast-follow）”阶段。依沃西单抗的成功证明了中国自主研发的创新药物同样能够实现全球领先，不仅多次登上国际学术舞台，更能从中国患者的临床需求出发，率先在中国获批进入临床实践，优先惠及中国的患者。

在肺癌一线治疗中，HARMONi-2和HARMONi-6两项Ⅲ期研究都证实了依沃西单抗的疗效和安全性，而且覆盖了不同特征的患者人群，给临床带来了更灵活、更多元的治疗选择。对于PD-L1阳性的NSCLC患者，无论是鳞癌还是非鳞癌，依沃西单抗单药的疗效都优于帕博利珠单抗；而对于鳞癌患者，无论PD-L1是高表达、低表达还是不表达，依沃西单抗联合化疗方案都带来了更好的PFS和ORR。尤其从亚组数据来看，男性、既往有吸烟史、存在肝转移、Ⅳ期存在远处转移等各类特征的患者均有显著获益。这不仅为临床实践带来了更充分的循证依据，更重要的是让患者在一线治疗上拥有了更多、更优的选择。

目前，依沃西单抗单药一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC的适应症已获批，并被纳入CSCO等权威指南推荐；依沃西单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的适应症亦正在评审中。中国患者将在第一时间、以最快的速度用上最前沿的治疗方案，实现从“等待进口”迈向“率先受益”的飞跃。

当然，期待未来依沃西方案能进一步纳入更多指南，更多适应症纳入医保体系，惠及更多的患者；同时也希望依沃西方案作为“免疫2.0时代”的代表，能够走向世界，让全球更多患者得到更好的治疗。

责任编辑：肿瘤资讯-NY
排版编辑：肿瘤资讯-Yael