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陈兴贵教授：疗效安全“两手抓”！泽布替尼联合来那度胺为无法进行HDT/SCT的R/R DLBCL患者点亮新希望

11月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中常见的亚型。虽然近年来DLBCL治疗领域已经取得了一定的进展，但临床上仍有约50%的患者最终会发展为复发/难治性（R/R）DLBCL^[1]。而R/R DLBCL患者的预后普遍较差，亟需更具针对性的治疗策略。

泽布替尼作为新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，具有强效抑制、高靶向选择性的显著优势。在多种B细胞恶性肿瘤治疗中，泽布替尼可实现对BTK靶点的持久抑制，同时能有效减少因脱靶效应引发的不良反应，为临床治疗提供了更安全、高效的选择。

BGB-3111-110研究评估了泽布替尼联合来那度胺在中国R/R DLBCL患者中的疗效和安全性^[2]。【肿瘤资讯】特邀广东医科大学附属医院陈兴贵教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

从剂量探索到疗效验证：泽布替尼联合方案为何是R/R DLBCL移植禁忌者的治疗新选择？

BGB-3111-110研究（NCT04436107）是一项开放标签、剂量递增/扩展I期临床试验，纳入既往接受过≥1线全身性治疗、且不适合接受大剂量化疗/干细胞移植（HDT/SCT）的成人R/R DLBCL患者。

该研究分为两个试验阶段，分别为剂量递增和剂量扩展阶段。第一阶段，入组患者接受泽布替尼（口服160mg，每日两次）联合来那度胺（口服给药，递增剂量包括15mg、20mg或25mg，每日一次；给药周期为28天，第1~21天用药）治疗，直至其出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。该阶段主要终点为根据CTCAE v5.0评估的安全性及II期推荐剂量（RP2D）。

第二阶段，入组患者接受泽布替尼联合来那度胺（给药剂量采用RP2D）治疗。除来那度胺给药剂量外，其余给药方式及停药标准与第一阶段一致。该阶段的主要终点是根据Lugano 2014标准评估的总客观缓解率（ORR）。

R/R DLBCL治疗新进展！泽布替尼联合来那度胺方案的ORR 近60%

截至2024年3月28日，该研究共纳入66例R/R DLBCL患者并接受了泽布替尼联合来那度胺方案治疗。入组患者的中位年龄为59岁（范围23~85岁）；83%的患者为III/IV期疾病；42%的患者为难治性疾病；65%的患者经免疫组化（IHC）检测为非生发中心B细胞样（non-GCB）亚型；67%的患者经基因表达谱（GEP）分析为ABC亚型（图1）。

图1.入组患者基线特征

该研究的中位随访时间为16.5个月，ORR和完全缓解（CR）率随着来那度胺剂量水平的上升而增加。所有剂量组的ORR为50%，其中35%的患者达到CR。在接受来那度胺RP2D（25mg）治疗的50例患者中，ORR为58%，CR率为42%（图1）。

图2.RP2D组及所有剂量组的缓解情况

在RP2D剂量下，经IHC检测为non-GCB亚型和经GEP分析为ABC亚型患者的ORR在数值上较高，但亚型之间的CR率相似（图3）。

图3.RP2D剂量下不同基因亚型患者的缓解情况

RP2D组的中位缓解持续时间（DOR）为14.9个月（95%置信区间[CI] 5.5个月~未达到[NE]）（图4），中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95%CI 2.9~11.1个月）；12个月PFS率为34%（95%CI 21~48%）（图5）。

图4.RP2D组及所有剂量组的DOR情况

图5.RP2D组及所有剂量组的PFS情况

该研究中泽布替尼与来那度胺的中位暴露时间均为4.9个月。第一阶段未观察到剂量限制性毒性（DLT），并确定来那度胺RP2D为25mg。

研究中74%的患者发生≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE），最常见的TEAE包括中性粒细胞减少（58%）、白细胞减少（29%）及淋巴细胞减少（20%）。此外，7例（11%）患者因TEAE停药，2例（3%）患者因AE死亡（1例为心肺功能衰竭，1例为肺炎，均由研究者判定为与研究治疗无关）。

BGB-3111-110研究结果表明，泽布替尼（160mg，每日2次）联合来那度胺（RP2D剂量25mg，每日1次）方案在R/R DLBCL患者中具有良好的疗效和可控的安全性。

专家点评

陈兴贵

广东医科大学附属医院

淋巴瘤专科副主任（主持工作）及淋巴瘤MDT负责人
CSCO罕见肿瘤专家委员会委员
湛江市肿瘤防治联盟淋巴瘤专委会主任委员
湛江市医师协会肿瘤内科医师分会副主任委员
中国南方肿瘤临床研究学会理事
广东省医学会肿瘤学分会委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

陈兴贵教授：DLBCL作为非霍奇金淋巴瘤中常见的亚型之一，虽经初始治疗后部分患者可达到缓解，但其临床上仍面临着易复发、难治愈的严峻挑战。在R/R DLBCL患者中，有相当一部分患者因年龄较大、体能状态不佳或合并基础疾病等因素，无法耐受HDT/SCT这一传统治疗手段。因此，为这部分R/R DLBCL患者寻找兼具疗效与安全性的治疗方案，是临床实践中的核心挑战。

泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，凭借强效抑制肿瘤细胞活性、高靶向选择性及口服便捷给药的优势，为其联合其他药物治疗R/R DLBCL奠定了良好基础。基于此，BGB-3111-110研究评估了泽布替尼联合来那度胺方案在不适合接受HDT/SCT治疗R/R DLBCL患者中的疗效和安全性。

疗效方面，该研究所有剂量组的ORR为50%，CR率达35%；RP2D组的ORR进一步提升至58%，CR率达42%，这一缓解深度与广度，对预后较差的R/R DLBCL患者而言意义重大。更值得注意的是，在生物标志物分层分析中，non-GCB亚型与ABC亚型患者的ORR在数值上展现出更优趋势，这一结果提示该联合方案可能对这类传统治疗相对棘手的DLBCL亚型人群具有潜在优势。

安全性方面，该联合方案同样表现出色。该研究的剂量递增阶段未观察到DLT，最终确定来那度胺RP2D为25mg，说明RP2D剂量下药物安全性可控。尽管74%的患者发生≥3级TEAE，但主要以血液学毒性为主，临床中可通过对症处理有效管理。仅11%的患者因TEAE停药，2起死亡事件均与研究治疗无关，整体安全性谱符合两种药物的已知特性，未出现新的毒性反应。

综合来看，BGB-3111-110研究的结果充分证实，泽布替尼（160mg，每日两次）联合来那度胺（25mg，每日一次）无化疗方案，为无法接受HDT/SCT的中国R/R DLBCL患者提供了一种高效且安全的治疗新选择。另外，此联合方案不仅疗效可观，毒性反应可控，更重要的是其口服用药方式便捷，能显著提升R/R DLBCL患者治疗依从性与生活质量，有效弥补了现有治疗方案中的部分短板。

参考文献

[1] Sineshaw HM, Zettler CM, Prescott J, et al. Real-world patient characteristics, treatment patterns, and treatment outcomes of patients with diffuse large B-cell lymphoma by line of therapy. Cancer Med. 2024 Apr;13(7):e7173.
[2] Zheng Song, Ying Cheng, Haiyan Yang, et al. Final Analysis of a Phase 1 Study of Zanubrutinib Plus Lenalidomide in Patients With Relapsed/Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma. Blood. 2024, Page 986, ISSN 0006-4971.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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