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攻克免疫“冷肿瘤”治疗困境！HARMONi-A研究实现PFS与OS双显著获益——方文峰教授专访

11月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导读

近年来，免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）领域取得了跨越式进展，治疗版图不断拓展。然而，在EGFR-TKI治疗后进展nsq-NSCLC等特殊亚型中，传统免疫治疗方案仍未取得确切生存获益。如何进一步拓展免疫治疗的获益人群、提升疗效及安全性，成为全球学术界长期关注的课题。

在这一背景下，由中国学者主导的 HARMONi-A研究成为重要里程碑。该研究在2025年SITC大会主席论坛上重磅公布， 成为全球首个在EGFR-TKI治疗后进展nsq-NSCLC领域取得PFS与OS双显著获益的免疫疗法Ⅲ期临床试验，带来了历史性的突破。依沃西单抗作为全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体，再次受到广泛关注。

基于此，本期肿瘤资讯特邀主研单位核心成员，中山大学附属肿瘤医院方文峰教授，结合HARMONi-A研究最新数据，深入解析依沃西单抗的创新与临床转化价值，展望“免疫2.0时代”肺癌治疗的新格局。

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方文峰 教授

·中山大学附属肿瘤医院主任医师、教授、中肿国家重点实验室PI、博士研究生导师

·国家高层次人才项目青年人才”
·广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才
·广东省杰出青年医学人才

·广州市珠江科技新星
·CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
·CSCO鼻咽癌专业委员会委员
·中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会常委
·广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员
·广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员
·广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员

·研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究
·主要课题：主持国家重大研发计划（子课题）、国自然（6项）
·代表论著：NEJM、JAMA、BMJ、Nature Medicine（2篇）、Cancer Cell、JCO、Lancet Oncology（2篇，2021，2018）

攻克“冷肿瘤”难题！
依沃西方案拓展免疫治疗获益边界

Q1：在 2025年SITC大会上，HARMONi-A研究公布了OS最终分析数据，证实了依沃西方案在EGFR-TKI进展的nsq-NSCLC患者中具有显著的生存获益。作为主要研究者，您认为此次OS数据的公布，对本研究和免疫治疗具有什么临床意义？

方文峰 教授

中山大学附属肿瘤医院

实际上，HARMONi-A研究有一个非常重要的背景。当免疫治疗在驱动阴性NSCLC治疗中取得突破性进展后，研究者开始将关注点转向驱动基因阳性人群，尤其是存在EGFR突变的NSCLC患者。国际上有两项具有代表性的Ⅲ期临床研究研究——CheckMate 722和KEYNOTE-789，分别采用“O药”（纳武利尤单抗）和“K药”（帕博利珠单抗），在EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC患者中尝试“化疗+PD-1单抗”的方案。然而，遗憾的是，这两项研究的最终结果均为阴性，试验组的PFS与对照组相比未见明显改善，也未带来显著的OS获益。

为什么EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC患者难以从传统的免疫治疗中获益？过去十余年的基础与转化研究已经揭示，这类患者的肿瘤往往属于典型的“冷肿瘤”：肿瘤局部T细胞浸润极少，因此虽然PD-L1表达上调，但同时伴有高度免疫抑制的微环境，使得免疫细胞即便被激活也难以有效进入肿瘤并发挥作用。因此，在化疗的基础上简单叠加PD-1单抗并不能显著改善患者的预后，这一治疗领域长期面临着巨大的挑战。

基于以上背景，HARMONi-A 研究选择了全新的策略，采用了具有“靶免一体”机制的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体——依沃西单抗。它能够在一个分子内同时靶向PD-1与VEGF-A，既阻断免疫抑制通路、恢复T细胞活性，又能够改善肿瘤血管结构、促进免疫细胞浸润，从而将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。基于这一理论，我们在EGFR-TKI治疗进展的nsq-NSCLC人群中探索了依沃西单抗联合化疗的疗效。

在Ⅱ期临床研究（AK112-201）的探索中，依沃西单抗联合化疗就已经取得令人鼓舞的数据，疗效接近EGFR野生型患者的疗效水平。随后开展的Ⅲ期临床研究（HARMONi-A）进一步证实了这一积极信号——依沃西单抗联合化疗相较单纯化疗mPFS从4.8个月显著延长至 7.1 个月，疾病进展或死亡风险下降 54%（HR 0.46，P＜0.001）；今年SITC 大会公布的长期随访数据显示， 依沃西单抗联合化疗将疾病死亡风险降低了26%（HR=0.74，P=0.019），mOS延长至16.8个月 ，相较对照组的14.1个月提升了2.7个月，取得了显著的总生存获益。

我认为，这一结果具有里程碑式意义。 HARMONi-A研究在全球范围内首次证实了EGFR-TKI治疗后进展的nsq-NSCLC这一典型的“冷肿瘤”也能从免疫治疗中获益，为十余年来的临床困境画上了圆满的句号，并且验证了PD-1/VEGF双特异性抗体的机制优势。

可以说，HARMONi-A研究的成果不仅为肺癌治疗领域带来了历史性突破，也为其他实体瘤的治疗提供了重要启示。目前，依沃西单抗联合化疗一线治疗晚期转移性结直肠癌（pMMR/MSS型 mCRC）的注册性III期临床研究已经启动，有望在微卫星稳定型（MSS）结直肠癌等“冷肿瘤”患者中再次验证其疗效，开启肿瘤治疗的“免疫 2.0 时代”新篇章。

安全与疗效并进！

依沃西单抗机制创新转化为临床获益

Q2：结合您在HARMONi-A研究中的观察和目前的临床实践，能否分享一下使用这一方案的真实体验和感受？例如在疗效、患者耐受性以及临床管理等方面。

方文峰教授

中山大学附属肿瘤医院

我对依沃西单抗这款药物的了解其实非常早。早在Ⅱ期研究阶段，我们中心就率先在中国启动了依沃西单抗联合化疗的临床探索，覆盖了驱动基因阳性与阴性两类NSCLC患者。那时我们就注意到，依沃西单抗的安全性表现非常突出。

从抗血管生成治疗的角度来看，相较于传统的抗VEGF单抗，依沃西单抗的蛋白尿、高血压以及出血等相关不良事件的发生风险更低；从免疫治疗的角度看，依沃西单抗的免疫相关不良事件发生率也和传统的PD-(L)1单抗类似。总体而言，无论是在免疫相关还是抗血管相关的毒性反应上，依沃西单抗都展现出良好、可空的安全性。这种安全性的提升是肺癌治疗进入“免疫2.0时代”的标志性特征之一，也使得依沃西单抗成为“免疫2.0时代”极具优势的双抗药物。

在疗效方面，正如前文所说，以往对于“冷肿瘤”尤其是EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC患者，PD-1单抗的疗效极为有限，甚至部分患者还会存在“超进展”的风险。而HARMONi-A研究中依沃西单抗联合化疗使此类患者的疾病进展或死亡风险下降54%，HR值达到0.46，是目前同类III期研究中获益最突出的。对于这类传统免疫治疗收效甚微的“冷肿瘤”来说，能达到这样的疗效提升，意义可以说是突破性的。

在我们的临床实践当中，已经非常明确的观察到了依沃西单抗联合化疗在EGFR-TKI治疗后进展的nsq-NSCLC治疗中的优势，这类患者终于拥有了一次从免疫治疗中取得生存获益的机会，也再次印证了依沃西单抗创新机制的临床转化价值。

持续突破，续写辉煌！

依沃西方案引领“免疫2.0时代”

Q3：除了在EGFR-TKI进展后的领域，依沃西单抗在NSCLC一线治疗领域同样取得了重大突破。基于相关研究数据，您如何看待依沃西方案在肺癌治疗中的应用前景？

方文峰教授

中山大学附属肿瘤医院

我们团队是全国、乃至全球最早推动依沃西单抗在肺癌领域开展临床研究的团队之一。基于HARMONi-A研究，依沃西单抗于2024年获批首个适应症，用于联合化疗治疗EGFR-TKI治疗后进展的的nsq-NSCLC患者，标志着依沃西方案正式进入临床实践。作为全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体，依沃西单抗代表了新一代免疫治疗的方向，也开启了真正意义上的“免疫 2.0 时代”。当时我们就相信，在这一创新机制的驱动下，依沃西单抗不仅能在EGFR突变患者中带来突破，也能在EGFR野生型患者中展现出优异疗效。

HARMONi-2研究是一项高质量的随机、双盲的注册性Ⅲ期临床试验，在PD-L1阳性晚期NSCLC的一线治疗中，依沃西单抗头对头“挑战”了帕博利珠单抗，结果显示，依沃西单抗组的PFS相较对照组显著延长，取得了几乎翻倍的疗效（mPFS 11.1个月vs.5.8个月，HR=0.51），奠定了依沃西单抗作为新一代免疫基石药物的基础，成为“免疫2.0时代”正式到来的直接证据。

此外，在今年ESMO大会上公布的 HARMONi-6研究同样取得了突破性成果。众所周知，肺鳞癌患者长期被认为不适合接受一线抗血管治疗，而依沃西单抗凭借更优的安全性打破了这一禁区。在与当前晚期肺鳞癌一线标准治疗——替雷利珠单抗（PD-1单抗）联合化疗的头对头对比中，依沃西单抗联合化疗显著延长了mPFS，疾病进展或死亡风险降低40%（mPFS 11.14个月vs. 6.90个月，HR = 0.60），奠定了依沃西单抗联合化疗在晚期鳞状NSCLC一线治疗中的新标准地位，也标志着肺鳞癌治疗真正进入“免疫 2.0 时代”。

目前，依沃西单抗联合化疗用于EGFR-TKI治疗后进展的晚期nsq-NSCLC患者治疗的适应症已于2024年底获批并纳入医保，使得中国患者能够率先以可负担的价格获益于这一创新疗法；依沃西单抗单药一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC的适应症也已经于2025年获批，未来有望进一步纳入医保目录；依沃西单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的适应症亦正在审评中。可以说，随着医保政策的落地和更多适应症的获批，依沃西单抗的可及性正大大提高，中国患者已经率先进入“免疫 2.0 时代”，相信在未来将进一步改变肺癌治疗的格局。

结语

本次SITC大会主席论坛上，HARMONi-A研究的最终OS结果展现了免疫治疗典型的“长拖尾”效应，切实验证了依沃西方案的PFS获益向OS获益转化能力。同时，HARMONi-2与HARMONi-6两项关键Ⅲ期研究已相继证实依沃西方案在不同NSCLC人群中的显著 PFS 获益，随着随访时间不断延长同样有望继续向OS获益转化，为更多患者带来更确切的长生存希望。

责任编辑：肿瘤资讯-NY
排版编辑：肿瘤资讯-Yael