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佟红艳教授：阿扎胞苷序贯塞利尼索为高危MDS患者带来新曙光

10月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在2024年的欧洲血液学协会（EHA）年会上，一项关于阿扎胞苷序贯塞利尼索治疗新诊断骨髓增生异常综合征（MDS-EB1或EB2）患者的单中心、单臂、Ib/II期试验成功入选，引起了广泛关注。我们有幸采访到了该研究的负责人——佟红艳教授，深入探讨了这项研究的背景、数据以及MDS治疗领域的前景。

专家简介

佟红艳

博士、教授、主任医师、博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院血液科主任
兼骨髓增生异常综合征中心主任，淋巴瘤中心主任
浙江省血液病医学临床研究中心副主任
浙江大学医学院诊断教研室主任
浙江省卫生领军人才
浙江省高层次创新人才
浙江省新世纪151人才
浙江省杰出青年人才项目获得者
英国Royal Free Hospital 高级访问学者
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
中国抗癌协会中西整合白血病专委会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组副组长
中国老年医学会血液分会常委兼MDS工作委员会副主任委员
中华医学会医学伦理分会常务委员
中华医学会血液学分会红细胞学组委员
中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会MDS/MPN学组组长
浙江省医师协会血液科医师分会常委兼MDS/MPN学组组长
浙江省健康服务业促进会血液转化专业委员会主任委员
浙江省抗癌协会血液淋巴专业委员会副主任委员
浙江省医师协会临床精准医疗专委会副主任委员
浙江省医学会临床试验与伦理分会副主任委员
浙江省医学会血液学分会副主任委员
主持国家自然科学基金面上项目5项，省部级重点项目、领雁计划、省杰青项目等8项；以第一或通讯作者发表在J Clin Invest,JHO,Leukemia,Sci Adv,AJH,Haematologica,EJC等SCI期刊80余篇；以第一完成人获省科技进步二等奖2项，主参国家科技进步二等奖1项、省科技进步一、二等奖6项

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从临床困境到创新探索：研究背后的深刻动机

佟红艳教授首先向我们分享了开展这项研究的初衷。她指出，骨髓增生异常综合征（MDS）是一类具有高度异质性的髓系恶性肿瘤，对于新诊断的较高危MDS患者，去甲基化药物（HMAs）如阿扎胞苷是临床常用的治疗选择。然而，这类药物的疗效仍存在局限性，总体反应率（ORR）约为41%-59%，患者的中位总生存期（OS）仅为15-18个月。一旦患者对HMAs产生耐药性，后续治疗方案的选择就极为有限，尽管目前有多样化的治疗探索，但仍未找到最佳的治疗模式。

在这样的背景下，核输出蛋白1（XPO1）作为肿瘤治疗的新兴靶点逐渐受到关注。XPO1在蛋白质和mRNA的核内定位中发挥关键作用，其在多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中起着重要作用。塞利尼索作为全球首个获批的选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），能够通过抑制XPO1发挥抗肿瘤活性。佟红艳教授及其团队在临床前研究中发现，阿扎胞苷序贯塞利尼索的治疗模式在体外和体内均显示出协同效应，这为他们在临床试验中进一步评估该治疗模式的可行性提供了坚实的理论基础，也为高危MDS患者带来了新的治疗希望。

研究数据亮眼：序贯疗法展现卓越疗效与良好耐受性

佟红艳教授详细介绍了本次试验的研究数据。该试验分为Ib期和II期两个阶段，Ib期主要确定塞利尼索的II期推荐剂量（RP2D）和最大耐受剂量（MTD），而II期则重点关注根据2006年国际工作组标准（IWG）评估的ORR，同时考察治疗的安全性和耐受性以及细胞遗传学和分子反应。

在2022年9月6日至2024年12月25日期间，共有12名患者参与了Ib期研究，21名患者参与了II期研究。研究确定了塞利尼索的最大耐受剂量为每周60mg，RP2D为每周40mg。在总计30名可进行疗效评估的患者中，ORR达到了令人瞩目的93.3%，其中36.7%的患者实现了完全缓解（CR），20.0%的患者获得了骨髓完全缓解+血液学改善，还有36.7%的患者达到了骨髓完全缓解。

特别值得一提的是，对于存在TP53突变的患者，该序贯疗法展现出了更为卓越的疗效，ORR高达100%。在这些患者中，45.5%实现了CR，27.3%获得了骨髓完全缓解+血液学改善，另外27.3%达到了骨髓完全缓解。与TP53野生型患者相比，TP53突变患者的CR率显著更高（45.5% vs. 26.3%）。在10名具有复杂核型的患者中，60.0%的患者获得了完全细胞遗传学反应（CCyR），30.0%的患者获得了部分细胞遗传学反应（PCyR），总体细胞遗传学反应率高达90.0%。

在生存数据方面，虽然全部患者队列的中位OS和PFS尚未达到，但对于存在TP53突变的患者而言，中位OS和PFS均达到了10.8个月，这一数值表现优于既往研究中的数据。在安全性方面，常见的不良事件包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、疲劳、恶心、低钙血症、低钠血症和厌食等，但总体而言，阿扎胞苷序贯塞利尼索的耐受性良好。

开辟MDS治疗新纪元：塞利尼索的应用前景广阔

谈及塞利尼索在MDS治疗领域的应用前景，佟红艳教授充满信心。她表示，塞利尼索作为首个获批上市的XPO1抑制剂，具有极为广阔的应用潜力。XPO1在调节细胞增殖和凋亡过程中起着关键作用，其在血液系统恶性肿瘤中的过表达会导致肿瘤抑制蛋白无法正常发挥作用，进而引发细胞生长和凋亡的异常调节。因此，塞利尼索在包括MDS在内的多种血液系统疾病中都展现出巨大的治疗潜力。

佟红艳教授还提到了一项在美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心开展的单中心、单臂、II期试验。在该试验中，针对对去甲基化药物耐药的高危MDS或急性髓系白血病（AML）患者，塞利尼索单药治疗的ORR达到了26%，中位缓解持续时间（DoR）为6.3个月。而当塞利尼索与其他药物联合使用时，有望取得更好的治疗效果。

展望未来，佟红艳教授期待通过二代测序（NGS）等先进技术，从分子层面深入探索，制定更多创新的联合治疗方案。她相信，结合新型治疗药物，塞利尼索有望为MDS患者带来更好的预后，进一步改善患者的生活质量并延长生存期。

总之，佟红艳教授及其团队开展的这项阿扎胞苷序贯塞利尼索治疗新诊断MDS-EB1或EB2患者的Ib/II期试验，不仅在疗效上取得了显著成果，还在安全性方面表现出色，为高危MDS患者提供了一种全新的治疗选择。随着未来研究的不断深入和拓展，塞利尼索在MDS治疗领域必将发挥更为重要的作用，为患者带来更多的希望和曙光。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：TanRongbing