2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会圆满落幕，其带来的学术震撼和临床启示仍在持续。本次大会上，结直肠癌领域公布了多项重磅研究，包括CheckMate 8HW、BREAKWATER、DYNAMIC-III以及STELLAR-303等，引发了全球肿瘤学者的热议。【肿瘤资讯】特邀中国人民解放军总医院的苟苗苗教授与意大利米兰国家肿瘤研究院的Filippo Pietrantonio教授云端连线，围绕2025 ESMO的最新数据，就dMMR/MSI-H结直肠癌的免疫治疗、ctDNA指导的辅助治疗以及后线治疗策略等热点问题进行了深入探讨。
日本国立癌研医院 高级访问学者
北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员
CSCO胰腺癌、胆道癌、抗肿瘤药物安全、老年肿瘤防治专委会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT学组委员、医工融合与智能医学学组委员
中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复专委会委员
北京抗癌协会胃癌专业委员会常委
长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI
多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流
CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
主持一项青年成长课题，参与2项国自然课题和2项重大课题的研究，撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识、2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》、中国胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识（2024版）
意大利米兰国家肿瘤研究所基金会胃肠肿瘤科主任
意大利肿瘤内科学会（AIOM）正式会员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）正式会员
欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）正式会员
Pietrantonio教授长期专注于胃肠道恶性肿瘤的临床诊治与研究，主要涉及结直肠癌及食管-胃癌的综合管理。积极参与多项临床与转化研究，致力于探索并开发针对胃肠道肿瘤的新型治疗策略。在国际期刊上发表论文约200篇。
CheckMate 8HW：dMMR/MSI-H肠癌是否都需要双免治疗？
苟苗苗教授：第一个问题关于CheckMate 8HW研究，该研究证实了双重免疫疗法纳武利尤单抗+伊匹木单抗（Nivo+Ipi）相较于单药免疫疗法伊匹木单抗（Nivo）的优越性，今年发布的一线和全线数据都支持这一结论。这是否意味着所有dMMR/MSI-H患者都需要双免治疗？我们注意到在PD-L1 CPS≥1、KRAS/NRAS/BRAF全野生型或林奇综合征等亚组中，其风险比（HR）跨越了1。您认为是否存在生物标志物，能帮我们筛选出仅需单免治疗就能充分获益的患者？
Filippo Pietrantonio教授：这是个好问题。本次大会上我们看到了CheckMate 8HW的更新结果，在中心确认的MSI人群中，Nivo+ Ipi对比Nivo单药一线治疗的数据，虽然未达到统计学显著性，但我认为其临床意义是明确的，疗效差异依然存在，因此我预见Nivo+ Ipi将成为未来指南推荐的一线治疗选项，特别是考虑到缓解率和完全缓解率指标。
在我看来，鉴于目前的数据，很难明确界定出一个可以豁免双免联合治疗的亚组。亚组分析本质上是产生假设（hypothesis-generating），例如林奇综合征，即便我们知道这一亚组对免疫反应良好，单药也许足够，但我们的目标是治愈，不能错失任何机会。
当然，在我的临床实践中，这终归是一个“以患者为中心”的决策。对于非常高龄（如80~85岁以上）、身体机能状态不佳的患者，考虑到联合治疗会小幅但明确地增加≥3级毒性风险，我可能会根据个体情况考虑单免。但总的来说，我的大多数患者未来将会接受双免联合治疗。
苟苗苗教授：那么，在您看来，即便是林奇综合征患者，您仍会推荐双免治疗？此外，在中国，Nivo+Ipi联合方案尚未被医保覆盖，费用高昂。因此，对很多患者而言，单免治疗可能是唯一的现实选择。
Filippo Pietrantonio教授：是的，我仍会为林奇综合征患者推荐双免。我完全理解可及性和报销问题。坦率地说，Nivo+Ipi在意大利也尚未获得报销，我们讨论的是未来的趋势。我相信基于其临床意义，它最终会获批并被纳入医保。
苟苗苗教授：那么KRAS突变呢？KEYNOTE-177研究曾提示，KRAS突变患者可能无法从免疫治疗中获益。在CheckMate 8HW中，全线数据的亚组分析似乎也显示该亚组获益不佳。
Filippo Pietrantonio教授：这同样需要谨慎解读，因为它来自亚组分析。例如在KEYNOTE-177研究中，高达30%的患者RAS状态未知，这使得数据可靠性存疑。我坚信，MSI伴KRAS突变的转移性结直肠癌患者，是可以从免疫检查点抑制剂（包括Ipi+Nivo）中获益的。我不认为KRAS突变是原发性耐药的驱动因素。一些真实世界数据也表明，KRAS突变并不会真正影响免疫治疗的疗效。
苟苗苗教授：也许我们应该期待COMMIT研究对KRAS亚组的探索。另外，您认为Pembro（帕博利珠单抗）和Nivo（纳武利尤单抗）是同一种药吗？从这两项研究看，KEYNOTE-177中Pembro单药的无进展生存（PFS）似乎差于CheckMate 8HW中Nivo单药组。您认为它们是相同的，还是存在差异？
Filippo Pietrantonio教授：我认为现有的几种PD-1抑制剂基本是可以互换的。我们必须谨慎，避免进行跨试验比较。CheckMate 8HW的结果是在中心确认的MSI-H人群中呈现的。实际上，该研究中有15%的入组患者最终被确认为MSS（微卫星稳定）状态——说明存在15%的误诊。因此，CheckMate 8HW是在中心确认的MSI人群中分析，而KEYNOTE-177评估了所有入组患者。我认为，这至少部分解释了PFS曲线的差异。
另一点很重要，Nivo + Ipi的联合方案能克服Pembro单药所不能克服的部分耐药。因此，其原发性耐药率很低，在一线治疗中更低。据ESMO 2025的数据，大约只有10%的患者在一线使用Nivo + Ipi时会表现出原发性耐药。
苟苗苗教授：如果MSI患者对双免治疗产生了获得性耐药，您的下一步选择是什么？
Filippo Pietrantonio教授：对于MSI转移性疾病，我首先关注BRAF状态。BRAF突变患者，我推荐二线使用恩考芬尼+西妥昔单抗，化疗可推迟至三线。这很有意义，因为患者直到三线才需化疗。而对于BRAF野生型且MSI的患者，在免疫治疗失败后，标准选择是化疗联合贝伐珠单抗。
局部晚期dMMR肠癌：新辅助还是辅助？
苟苗苗教授：我记得MSKCC关于Dostarlimab新辅助治疗的研究，14例患者均获完全缓解，这似乎显示了不同PD-1药物间的差异。接下来讨论第二个问题：局部晚期dMMR结直肠癌。ATOMIC研究显示，辅助化疗联合Atezo（阿替利珠单抗）的3年无病生存（DFS）率为84%；而NICHE-2研究中，新辅助Nivo + Ipi的3年DFS率达到了100%。如果患者处于临床III期，特别是T4a或T4b，您会如何选择？新辅助还是辅助？
Filippo Pietrantonio教授：这是一个关键问题。ATOMIC是III期随机试验，而NICHE-2是II期、非随机研究。两者最大的区别在于分期：ATOMIC入组的是病理III期（淋巴结阳性）患者，而NICHE-2依赖的是临床分期（影像学）。
我们知道，影像学评估dMMR肿瘤时常会因炎性淋巴结肿大而高估（over-stage）分期，FOxTROT研究也证实了这一点——该研究将患者随机分为新辅助免疫治疗组或即刻手术组，在即刻手术组中，观察到了明显的分期高估，一些低风险（如T2N0）的MSI亚组患者也被入组。优化分期诊断，并尽力超越TNM分期，去识别真正的风险特征（如影像组学特征、壁外血管侵犯等）非常重要。当然，T4肿瘤，特别是T4b肿瘤，是能够被准确识别的。所以，对于具有非常高风险特征的患者，毫无疑问，新辅助免疫治疗是明确的最佳标准治疗。
但无论如何，我认为未来一定是新辅助治疗的时代。我们正在等待随机临床试验的结果，例如AZUR-2研究，正在对比围手术期Dostarlimab与即刻手术后辅助化疗；还有另一项在中国进行的NEOSHOT研究，正在对比抗CTLA-4联合信迪利单抗新辅助治疗6周后手术，与标准治疗（手术±辅助化疗）的优劣。
我们确实需要更好地理解肿瘤分期。但我认为NICHE研究的结果极具说服力，新辅助治疗将成为这类患者的未来标准。当然，如果患者因急诊或在小中心被直接手术，ATOMIC方案（辅助化疗+Atezo）仍然是一个有价值的选择。但我们必须认识到，新辅助是更优的，因为对未手术的肿瘤（intact tumor）进行治疗，免疫原性更强，疗效显然更好。我们从未在辅助治疗中看到100%的3年DFS率。不过，我也不相信100%的DFS能在所有研究中被复制。例如我们在直肠癌中看到的100%（Dostarlimab研究）虽然震撼，但我认为未来仍会观察到耐药患者。无论如何，能达到90%~95%的3年DFS率就已是了不起的成就。
BRAF、EGFR再挑战
苟苗苗教授：BREAKWATER研究确立了恩考芬尼+西妥昔单抗联合化疗在BRAF突变肠癌的一线地位，该适应证在中国也即将获批。一线方案明确后，二线该如何应对？如果患者一线方案失败，我们是否可以再次挑战BRAF抑制剂？BRAF抑制剂的耐药图谱与抗EGFR抑制剂耐药有何不同？我猜想两者差异很大。
Filippo Pietrantonio教授：是的，完全不同，我们尚未掌握全部答案。但我预测“治疗假期”和“再挑战”策略将是可行的。BREAKWATER研究数据显示，三联方案（含化疗）的耐药突变（如RAS、MEK1）发生率（6.6%）远低于双靶向（无化疗）方案（37.9%）。这揭示了一个重要的信息：结直肠癌靶向治疗的关键在于与化疗的联合。这也解释了为什么我们看到诸多研究在探索化疗联合曲妥珠单抗+图卡替尼（抗HER2），或FOLFIRI联合Sotorasib+帕尼单抗。一线治疗的核心就是化疗+靶向药。
此外，耐药机制也不同。在恩考芬尼+西妥昔单抗的背景下，我们观察到了RAS突变、MEK1突变、BRAF融合以及MET扩增的出现。其中一些机制与我们既往在抗EGFR单抗耐药中观察到的相似，但总的来说，这个耐药模式是此类靶向药特有的。
目前，有一些基于液体活检指导的后线再挑战研究正在进行，初步的报告显示恩考芬尼+西妥昔单抗再挑战具有潜在活性，这与野生型患者中抗EGFR再挑战的理念相呼应。
苟苗苗教授：正如您提到的ctDNA，本次ESMO上报道的PARERE和CITRIC研究，均通过ctDNA筛选患者进行了西妥昔单抗再挑战。那么，回到一线，对于抗EGFR治疗，您如何实施维持策略？是在诱导治疗6个月后采用“停停打打”，还是使用氟尿嘧啶类联合EGFR抑制剂维持，或单用EGFR抑制剂维持？在中国，我们常用卡培他滨+西妥昔单抗维持。您的策略是什么？
Filippo Pietrantonio教授：关于维持策略，指南推荐5-FU（氟尿嘧啶）联合抗EGFR单抗作为维持方案，尽管其证据等级略低于5-FU联合贝伐珠单抗（因其基于II期试验）。
在4~6个月的奥沙利铂基础化疗后，进入“诱导后策略”很重要。维持治疗仅适用于部分患者，需综合考虑患者偏好、诱导期毒性、肿瘤特征（如左右半）、分子特征（RAS/BRAF）及肿瘤负荷等。对于肿瘤负荷高的患者，特别是肝转移，维持治疗可以延缓疾病进展，并为后续二线及以后的治疗连续性带来益处。这是一个高度“以患者为中心”的决策。
我们也要注意抗EGFR单抗的急性和慢性毒性差异，并采用不同的管理策略。维持治疗的目标是改善PFS，其对总生存（OS）的影响尚未被证实。因此，当患者达到最大缓解深度时，“治疗中断”（treatment break）也是完全可行的，必要时可重启诱导方案，这种“诱导-再诱导”模式，都属于一线治疗策略的一部分。
苟苗苗教授：那么后线治疗（三线及以后）您如何选择？是优先抗EGFR再挑战，还是瑞戈非尼等TKI？因为PARERE研究显示两者OS无差异。
Filippo Pietrantonio教授：我认为PARERE研究是在SUNLIGHT研究结果公布之前设计的，因此PARERE的对照组是瑞戈非尼。而基于SUNLIGHT研究，大多数患者在三线将会接受FTD/TPI（曲氟尿苷替匹嘧啶）联合贝伐珠单抗，除非患者有贝伐珠单抗等抗血管生成药物的禁忌证。
在四线及以后，PARERE研究帮助我们厘清了算法。该研究将那些ctDNA中RAS/BRAF野生型、且一线抗EGFR治疗曾获益的患者，随机分为两个序列：A组先用帕尼单抗，进展后用瑞戈非尼；B组反之，先用瑞戈非尼，进展后用帕尼单抗。
在ESMO 2025大会上，我们看到了该研究成熟的OS数据（也同步发表于《肿瘤学年鉴》），两组的OS曲线没有显著差异，几乎重叠。OS无差异是因为帕尼单抗在两个治疗序列中都出现了，即存在交叉治疗。但若只看第一阶段的治疗，帕尼单抗对比瑞戈非尼，客观缓解率（ORR；16% vs 2%）、疾病控制率（DCR；59% vs 32%）和PFS（4.1个月 vs 2.4个月）均更优。并且在第一阶段进展后的第二阶段治疗中，帕尼单抗相较于瑞戈非尼同样观察到了PFS、ORR和DCR的优势。因此，我认为，当治疗目标是快速缓解时——例如后线患者肿瘤负荷高、开始出现症状——在液体活检可用以排除ctDNA中的RAS/BRAF获得性耐药突变的情况下，我的首选是抗EGFR单抗再挑战。当然，若液体活检发现MET或HER2扩增，我不会再挑战。在这种情况下，我的首选将是TKI抑制剂，如先用呋喹替尼，之后再用瑞戈非尼。
STELLAR-303研究：TKI + IO后线治疗为何成功？
苟苗苗教授：在后线治疗中，Zanzalintinib联合阿替利珠单抗对比瑞戈非尼的III期临床试验STELLAR-303研究取得了阳性结果，这是自REGONIVO研究以来，首次在III期试验中看到TKI +免疫检查点抑制剂用于后线治疗的阳性结果。您如何看待这项研究？为什么它成功了，而仑伐替尼联合帕博利珠单抗的LEAP-002研究却失败了？
Filippo Pietrantonio教授：STELLAR-303研究中，Zanzalintinib有其独特的作用机制，它能抑制肿瘤浸润巨噬细胞上的一些重要受体如TYRO3、AXL等，这可能是它与免疫检查点抑制剂联合的理论基础。
研究达到了OS主要终点，中位OS获益1.5个月。并且生存曲线尾部有分离，提示可能存在一个特定的亚组能从这个组合中显著获益。
但是，这项III期研究有几个重大局限。虽然这是个阳性研究，对患者是好消息，但我们必须考虑：
种族差异。我们知道亚洲患者对TKI+IO的反应可能优于高加索人群。但在这项研究中，并未显示出亚组差异。
成本和获益幅度。这个组合未来面临两大问题：一是成本，两种靶向药的组合必定非常昂贵。二是获益幅度，1.5个月的OS获益幅度很小。
对照组的选择。对照组是瑞戈非尼，一个疗效相对有限的药物。而患者本可以选用FTD/TPI+贝伐珠单抗这个更有效的组合。
毒性。Zanzalintinib+阿替利珠单抗的联合毒性远高于瑞戈非尼，严重毒性的增加非常显著。而我们知道，瑞戈非尼本身的毒性管理就已经不容忽视。
基于这些原因，我认为该研究的结果存在诸多局限。在我看来，寻找生物标志物是关键。例如，在AtezoTRIBE研究中，研究者通过AI工具找到了一个生物标志物（基于巨噬细胞、淋巴细胞等的密度和距离），可以区分哪些患者能从FOLFIRI+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗的三联治疗中获益。为什么我们不能在后线治疗中，也为阿替利珠单抗+TKI的组合寻找生物标志物呢？我认为，未来的方向一定是为特定的获益亚组找到特定的IO（免疫）组合。
苟苗苗教授：在中国，我们也有CAPability-01研究（HDAC抑制剂西达本胺联合免疫）在探索“冷肿瘤”向“热肿瘤”转化，ORR数据喜人（44%），但仍需III期验证。
DYNAMIC-III：ctDNA指导III期结肠癌辅助治疗为何失败？
苟苗苗教授：最后一个问题关于ctDNA：DYNAMIC-II研究（针对II期结肠癌）是阳性的，但今年公布的DYNAMIC-III研究（针对III期结肠癌）中，无论是以ctDNA指导升级还是降级辅助治疗，结果均为阴性。在您看来，ctDNA指导III期结肠癌辅助治疗为何失败？
Filippo Pietrantonio教授：II期和III期结肠癌的情况完全不同。II期患者的辅助治疗很大程度上是过度治疗，因为大多数患者仅凭手术就已治愈。所以ctDNA在II期肠癌的核心作用是降级：识别出那些我们本以为是低风险而无需化疗但ctDNA阳性即有微小残留灶的患者，从而为他们提供化疗；而大多数ctDNA阴性的患者则可以豁免不必要的化疗，当然，T4肿瘤除外。
2025年，我们看到了针对III期结肠癌的DYNAMIC-III结果。这项研究包括两部分：
强化部分（ASCO 2025数据）：对ctDNA阳性的患者进行强化治疗（延长时长、加奥沙利铂，或采用FOLFOXIRI），结果是阴性的。
降级部分（ESMO 2025数据）：对ctDNA阴性患者进行降级治疗（例如6个月减为3个月，或FOLFOX减为氟尿嘧啶，或氟尿嘧啶减为观察），结果也是阴性的，研究未达到预设的非劣效界值。标准治疗组（非ctDNA指导）的3年无复发生存（RFS）率反而比ctDNA指导组高了约3%，置信区间的下限（-8%）也超过了预设的-7.5%。在低风险III期（T1~3N1）亚组中，差异较小，更接近II期结肠癌的结果。但在高风险III期（T4或N2）患者中，差异非常大，ctDNA指导的降级治疗是有害的。虽然这只是亚组分析，不能下定论，但总的来说，这项研究是阴性的。尽管如此，我们必须感谢JeanneTie教授和澳大利亚的团队，他们完成了全球第一个大型的、干预性的ctDNAIII期研究。
我认为未来有两步要走：第一，我们需要更灵敏的检测方法，例如结合甲基化、片段组学等，以减少假阴性（即那些我们误以为是阴性，但实际需要化疗的患者）。第二，我们需要设计真正的干预性试验，不是“验证检测手段”，而是“验证治疗方案”。例如，在ctDNA阴性的患者中，随机对比降级治疗与不降级治疗。
在欧洲，没有这样的干预性试验证据，ctDNA指导的辅助治疗是无法获批和报销的。目前来看，ctDNA在II期结肠癌中的应用更接近临床现实。
苟苗苗教授：我同意，检测的准确性至关重要。DYNAMIC研究用的是Signatera技术，我认为是tumor-naive方法，而非tumor-informed方法。在我们的指南中，更推荐使用tumor-informed方法。您在临床实践中会常规使用ctDNA吗？
Filippo Pietrantonio教授：在欧洲，情况很不一样。ctDNA检测需要先获批，并证明其成本效益，能够拯救生命或减少不必要的化疗。我们知道ctDNA可以减少化疗，但我们必须确保没有错失治愈患者的机会。因此，我们还需要更多的干预性试验证据。因此，目前在III期肠癌，患者只能自费使用。对于II期肠癌，未来ctDNA也许会被纳入指南，但更多是作为一个预后因素。
苟苗苗教授：ctDNA领域的探索确实任重道远。非常感谢您今天详尽的解答。
排版编辑：Linda
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