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2025 ESMO LBA30 | 非MSI-H/dMMR mCRC迎来新希望：首个阳性OS结果的免疫联合III期研究

11月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在德国柏林召开的2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，备受瞩目的III期STELLAR-303研究结果以Late-Breaking Abstract（LBA30）的形式重磅公布。该研究旨在评估Zanzalintinib（一种新型多激酶抑制剂）联合阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）对比瑞戈非尼在既往经治的非微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（non-MSI-H/dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效和安全性。这是首个在non-MSI-H/dMMR mCRC患者中证实基于免疫检查点抑制剂（ICI）的联合治疗能带来总生存期（OS）获益的III期临床试验。数据显示，Zanzalintinib+阿替利珠单抗组较瑞戈非尼组显著延长了中位OS（10.9个月 vs 9.4个月；HR=0.80，P=0.0045），达到了研究的主要终点之一。

研究背景

对于非MSI-H/dMMR的mCRC患者，目前尚无III期试验证实基于免疫检查点抑制剂（ICI）的联合方案能改善总生存期（OS）。

Zanzalintinib是一种新型口服小分子激酶抑制剂，可靶向包括TAM激酶（TYRO3、AXL、MER）、MET和VEGF受体（VEGFR）在内的多个靶点。抑制这些激酶可能改善肿瘤微环境，从而提高对ICI的应答。早前的STELLAR-001研究已显示，Zanzalintinib+阿替利珠单抗在mCRC患者中相较Zanzalintinib单药展现出更优的抗肿瘤活性和可控的毒性。基于此，STELLAR-303研究旨在评估该联合方案对比标准治疗瑞戈非尼的疗效。

研究设计

STELLAR-303（NCT05425940）是一项全球、随机、开放标签的III期临床试验。研究纳入了年龄≥18岁、经确认为非MSI-H/dMMR状态、既往接受过标准治疗（必须包括氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂±抗VEGF抗体；RAS野生型患者还须包括抗EGFR抗体；BRAF V600E突变患者还须包括BRAF抑制剂）后疾病进展、不耐受的mCRC患者。

901例患者按1:1随机分为两组：

Zanzalintinib+阿替利珠单抗组（n=451例）：Zanzalintinib 100 mg 口服每日一次（QD）+阿替利珠单抗 1200 mg 静脉输注 Q3W。
瑞戈非尼组（n=450例）：瑞戈非尼 160 mg 口服每日一次（QD），每28天周期的第1-21天。

研究根据地理区域（亚洲/世界其他地区）、RAS状态（野生型/突变型）和是否存在肝转移（是/否）进行分层。研究设置了双主要终点：意向治疗（ITT）人群的OS，以及无肝转移患者（nlmITT）的OS。关键次要终点包括PFS、ORR和安全性。

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研究设计

III期STELLAR-303

Zanzalintinib+阿替利珠单抗用于既往经治非MSI-H/dMMR转移性结直肠癌

总生存期（OS）

截至2025年4月30日，中位随访时间为18.0个月。研究达到了其双主要终点之一。在ITT人群中，Zanzalintinib+阿替利珠单抗组的中位OS显著优于瑞戈非尼组（10.9个月 vs 9.4个月），降低死亡风险20%（HR=0.80；95%CI: 0.69~0.93；P=0.0045）。12个月OS率分别为46%和38%，24个月OS率分别为20%和10%，显示出Zanzalintinib+阿替利珠单抗方案带来持续的长期生存获益。

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OS（ITT人群）

在另一个双主要终点——无肝转移（nlmITT）人群的中期分析中，Zanzalintinib+阿替利珠单抗组同样显示出OS获益趋势（mOS 15.9个月 vs 12.7个月；HR=0.79；95%CI: 0.61~1.03；P=0.087）。

OS亚组分析

OS获益在各关键亚组中基本一致。无论患者的RAS状态（野生型：HR=0.79；突变型：HR=0.80）、是否存在肝转移（是：HR=0.78；否：HR=0.77）、地理区域（亚洲：HR=0.77；世界其他地区：HR=0.82）或既往是否接受过抗VEGF治疗（是：HR=0.80；否：HR=0.80），Zanzalintinib+阿替利珠单抗组均显示出一致的OS获益。

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OS关键亚组分析（ITT）

无进展生存期（PFS）

作为关键次要终点，Zanzalintinib+阿替利珠单抗组的中位PFS也优于瑞戈非尼组（3.7个月 vs 2.0个月；HR=0.68；95% CI: 0.59~0.79）（根据预设的统计检验分层策略，PFS结果在本次分析中未进行统计学显著性检验）。PFS获益在各亚组中也普遍一致。

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PFS（ITT人群）

肿瘤缓解情况

在ITT人群中，Zanzalintinib+阿替利珠单抗组的ORR为4%（16/451），瑞戈非尼组为1%（5/450）。Zanzalintinib+阿替利珠单抗组的疾病控制率（DCR）为54%，高于瑞戈非尼组的41%。

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安全性

Zanzalintinib+阿替利珠单抗的安全性特征与已知的ICI联合VEGFR-TKI方案一致，未出现新的安全性信号。Zanzalintinib+阿替利珠单抗组（n=446例）和瑞戈非尼组（n=434例）的任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为95%和92%。两组因AE导致的治疗中断（所有治疗）发生率分别为18%和15%。

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Zanzalintinib+阿替利珠单抗组最常见的TRAEs（任何级别/≥3级）包括腹泻（50%/6%）、高血压（34%/15%）、乏力（33%/6%）、恶心（31%/3%）和食欲下降（30%/2%）。瑞戈非尼组最常见的TRAEs（任何级别/≥3级）为掌跖红肿综合征（PPE）（50%/9%）、高血压（26%/9%）和腹泻（24%/2%）。

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结论

STELLAR-303是首个在非MSI-H/dMMR mCRC患者中证实基于ICI的联合方案能带来OS获益的III期临床试验。Zanzalintinib+阿替利珠单抗相较瑞戈非尼，显著延长了既往经治mCRC患者的OS，且OS获益在各关键亚组（包括肝转移、RAS状态、地理区域和既往抗VEGF治疗）中均保持一致。该联合方案的安全性特征与已知的ICI联合VEGFR-TKI方案一致，未发现新的安全性信号，大多数不良事件（AE）≤3级且可通过剂量调整管理。Zanzalintinib+阿替利珠单抗有望成为经多线治疗mCRC患者的一种新型“去化疗（chemo-free）”方案。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie