多发性骨髓瘤（MM）治疗已进入追求“高质量长期生存”的新阶段，但复发与骨相关事件（SREs）仍是严峻挑战。骨病（MBD）作为MM的标志性特征，严重损害MM患者生活质量与生存。因此，骨保护治疗是MM全程管理的基石，其可通过预防SREs、维持功能独立，保障了抗肿瘤治疗的连续性，是实现持久缓解与高质量生存的先决条件。为进一步规范MM全程管理，【肿瘤资讯】特别邀请西安市中心医院血液病医院宋艳萍教授对MM治疗目标以及全程管理相关要点进行解析，详情如下。
西安市中心医院血液病医院副院长，西安市血液病研究所血液内科主任
西安医学会血液学分会主任委员
陕西省血液病学会副主任委员
陕西省医师协会血液科分会副会长
陕西省抗癌协会白血病专业委员会副主任委员
陕西抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
陕西抗癌协会造血干细胞移植专业委员会副主任委员
陕西抗癌协会MDS／MPN专业委员会会副主任委员
中国罕见病联盟血友病学组常委
中国医师协会整合医学罕见血液病工作组副组长，国家临床药理基地西安市中心医院
血液专业组负责人，西安市血液学质控中心主任
中国罕见病联盟血友病诊疗中心负责人
超越生命长度：MM治疗进入“高质量生存”新时代
宋艳萍教授：在过去二十年间，MM的治疗格局经历了革命性的变迁。蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂（IMiDs）及单克隆抗体的相继问世与联合应用，极大地深化了MM患者的缓解程度，并显著延长了其中位总生存期（OS）。然而，尽管治疗取得了重要进展，MM的疾病本质仍未改变——其依然是一种以复发为显著特征的恶性浆细胞疾病。绝大多数MM患者在经历初期缓解后，不可避免地会面临疾病的再度进展。因此，从临床实践的最终结局来看，MM目前仍被视为一种可长期管理但难以彻底治愈的血液系统恶性肿瘤[1]。
在此背景下，MM的治疗理念在过去十年间发生了深刻的转变，其核心治疗目标已从单纯追求生存时间的延长，演进为实现“高质量的长期生存”。这一更高维度的治疗目标，要求临床实践不仅要致力于最大限度地延长患者的PFS与OS，更要通过优化治疗策略，追求深度且持久的缓解，从而有效延缓疾病复发、降低反复治疗带来的累积毒性与经济负担。而为实现这一目标需要临床医生在制定个体化治疗方案时，进行更为全面地考量。临床医生必须综合评估MM患者的年龄、体能状态、合并症（尤其是肾功能状况）、遗传学风险分层以及基线生活质量等多重因素。在此基础上，于强效的抗肿瘤疗效与可控的治疗相关毒性之间寻求最佳平衡点，确保治疗决策既能有效控制疾病，又能最大程度地保护MM患者的生理功能与长期福祉[1]。
在“高质量长期生存”这一核心目标的指引下，生活质量（QoL）的评估与优化已从临床研究的次要终点，上升为影响MM日常治疗决策与全程管理的重要考量因素。MM相关的器官损害，尤其是骨骼系统的破坏，是影响患者QoL的最主要原因。MBD作为MM具有代表性的临床特征，其导致的溶骨性病变疼痛、病理性骨折乃至脊髓压迫等严重并发症，不仅直接造成患者身体功能的严重受损和活动能力的丧失，更对其心理状态和整体幸福感构成巨大打击，甚至直接影响总体生存预后[2-3]。
因此，在MM的全程管理中，必须高度重视并及早启动有效的骨保护治疗。这不仅是预防SREs风险的必要措施，更是实现高质量长期生存不可或缺的组成部分。通过积极的骨骼健康管理，可以显著减轻MM患者的疼痛负担，改善其功能状态与独立生活能力，并提振其治疗信心。一个稳定、健康的骨骼系统，是MM患者能够耐受并持续接受长期抗肿瘤治疗的重要基石，从而为实现持久缓解和有品质的生存创造了先决条件。
“骨”立基石，远航未来：骨保护治疗如何为MM患者高质量生存保驾护航？
宋艳萍教授：骨骼系统的受累是MM的标志性临床特征，约80%的患者在病程中会进展为MBD[4]。MM细胞通过复杂的分子机制破坏骨稳态，导致骨质疏松、溶骨性病变，从而显著增加患者发生SREs的风险。临床中常见的SREs主要包括病理性骨折、需要放疗或手术干预的骨损害、脊髓压迫以及高钙血症[5]。SREs不仅是反映疾病进展的重要临床指标，更是直接影响MM患者预后的关键决定因素。SREs的发生往往伴随着剧烈且持续的慢性疼痛、显著的活动受限、进行性的功能障碍乃至独立生活能力的丧失，这些都将严重削弱MM患者的QoL。更重要的是，临床研究已证实，经历过病理性骨折或高钙血症等严重SREs的MM患者，其死亡风险较未发生SREs的患者高出20%~40%[5]。此外，SREs的诊疗过程，包括急诊处理、住院、手术及康复，均会大幅增加医疗资源的消耗和患者的经济负担，对个人、家庭及整个卫生系统构成持久的挑战。
因此，在MM的全程管理中，骨保护治疗的价值远不止于改善疼痛、预防骨折等支持性作用。一个稳定、健康的骨骼系统是患者能够耐受并持续接受系统性抗MM治疗的重要前提。通过积极的骨骼健康管理，可以有效避免因严重SREs而导致的抗肿瘤治疗中断或延迟，从而保障了总体治疗方案的连续性与依从性。这种保障对于实现深度、持久的疾病缓解，并最终转化为长期生存获益至关重要。此外，通过有效降低SREs的发生率，骨保护治疗能够显著减少MM患者因骨骼并发症而导致的急诊就诊和住院需求，从而维持其功能状态与生活独立性。这不仅直接提升了MM患者的QoL，也为其回归家庭和社会生活创造了条件，完美契合了现代MM治疗所追求的“高质量长期生存”的核心目标。
目前，临床上用于MBD治疗的骨靶向药物主要包括双膦酸盐和RANKL抑制剂两大类。双膦酸盐类药物作为传统的骨保护药物，其通过与骨骼基质中的羟基磷灰石结合，被破骨细胞摄取后抑制其功能、诱导其凋亡，从而有效减少骨吸收[4]。然而，由于双膦酸盐类药物主要依赖肾脏代谢，其临床应用需密切关注潜在的肾功能损害风险。此外，急性期反应和下颌骨坏死（ONJ）也是双膦酸盐类药物治疗中需要警惕的不良反应。
地舒单抗是一种靶向RANKL的全人源化单克隆抗体，其可高亲和力地特异性结合并中和RANKL，从而有效阻断RANKL与其受体RANK的结合，抑制破骨细胞的形成、活化与生存，强效抑制骨吸收[5]。一项重要的国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究比较了地舒单抗与双膦酸盐类药物在新诊断MM患者中预防SREs的疗效与安全性。研究结果表明，在“至首次发生SREs的时间”这一主要终点上，地舒单抗非劣于双膦酸盐类药物。在预防首次和后续SREs方面，两组之间也无显著差异。一个探索性的终点分析显示，地舒单抗组的中位PFS为46.1个月，而双膦酸盐类药物组为35.4个月，显示出PFS获益的趋势[6]。值得注意的是，与经肾脏排泄的双膦酸盐类药物不同，地舒单抗主要通过网状内皮系统清除，不依赖肾功能代谢[7]。
为将MM骨保护治疗的获益最大化，在临床实践中需遵循以下关键要点。在治疗启动时机方面，骨保护治疗应尽早启动。所有活动性MM患者，无论是否存在影像学可检测的骨骼病变，均推荐在确诊并开始抗MM治疗时，同步启动骨保护治疗[4]。而MM患者的初始评估应包括全面的骨骼影像学检查（如PET-CT、MRI或CT）和骨代谢标志物检测，以便为后续疗效监测提供基线对照。
在药物选择方面，骨保护药物的选择应是个体化决策的过程，临床医生需综合评估MM患者的年龄、体力状况、肾功能、口腔健康状况、既往骨折史、SREs风险分层以及对给药途径的偏好和依从性。对于高SREs风险者或期望更便捷给药方式的MM患者，地舒单抗是极具优势的选择。
此外，在开始骨保护治疗前，所有MM患者均应接受全面的口腔检查及必要的预防性牙科处理，以最大程度降低ONJ风险。治疗期间，临床医生应指导MM患者保持良好的口腔卫生，避免有创的牙科手术。
最后，在支持治疗方面，所有接受骨保护治疗的MM患者都应常规补充钙剂和维生素D，以确保骨骼合成有充足的“原料”，并预防治疗相关的低钙血症。同时，临床医生还应鼓励MM患者在身体条件允许的情况下，进行适度的负重锻炼，并采取均衡饮食，戒烟限酒，这些非药物措施对于维持骨密度、防止骨质进一步流失同样至关重要。
迈向治愈：多方突破开启MM治疗新篇章
宋艳萍教授：新一代免疫与细胞治疗的持续突破、以MRD为驱动的精准化策略，以及多学科团队（MDT）与基础转化研究的协同推进，正在共同重塑MM的临床管理范式。近年来，靶向BCMA CAR-T细胞疗法已在复发/难治性 MM（RRMM）中显示出前所未有的高缓解率与临床获益，从而显著改变了后线治疗格局；同时，针对新抗原的治疗策略（如 GPRC5D、FcRH5）正在被快速开发并在早期临床试验中展现出对抗抗原丢失与克隆选择性逃逸的潜力，为难治MM患者提供了新的治疗通路［8~10］。与此并行，双特异性抗体凭借“即用型”免疫重定向机制，为不能或不适合接受细胞治疗的MM患者提供了便捷且有效的免疫治疗选择，且在若干试验中显著提升了深度缓解率，但其疗效持久性、长期安全性以及免疫相关毒性管理仍为临床与研究的重点挑战［10~11］。为提高疗效持续性与安全窗，当前研究重点包括优化 CAR-T细胞的制备与剂量学、探索CAR-T细胞疗法与双特异性抗体／IMiDs等的组合或序贯策略，以及在更早疗线中开展免疫细胞治疗以期提高缓解质量与持续时间［8~11］。
在治疗决策与个体化管理方面，MRD状态已成为预测MM预后重要的生物标志物之一。大量荟萃分析与前瞻/回顾性研究表明，MM患者达到并维持 MRD 阴性与延长的PFS与OS密切相关，且不同检测平台在灵敏度与空间异质性捕获上各有优劣［12］。随着高灵敏度检测方法的普及，MRD驱动的抗MM治疗已成为多项临床试验与实践探索的热点，但在真实世界广泛应用还面临若干障碍——包括检测方法与阈值的标准化不足、骨髓取样的空间/时间异质性、检测成本与覆盖性问题，以及如何在不同风险分层及合并症背景下解读 MRD 结果并据此调整治疗的循证指南尚不完善［12］。
此外，助力MM患者实现“高质量长期生存”需要MDT的协同作用。MDT在准确诊断、骨病与疼痛管理、外科/放疗介入、感染防控、康复与营养支持、药学与毒性管理、牙科评估以及QoL随访等方面均发挥关键功能。多中心的质量改进项目、MDT 主导的生存者随访/康复试点以及针对 MBD的多学科专家共识均显示出该模式在提高MM患者功能状态、减缓并发症发生与改善依从性方面的可行性与潜在价值，未来应推进 MDT 流程与随访体系的标准化以实现从“疾病导向”向“生存质量导向”的管理转变。
最后，在转化与基础研究层面，未来优先探索方向包括进一步探索更高敏感性的MRD与ctDNA检测技术，深入研究MM耐药与复发的分子与免疫学机制，开展以生物标志物为驱动的精准化临床试验以及开展更多聚焦骨髓微环境与骨保护药物的协同效应研究。这些研究方向既可促进临床对疾病生物学更深入的理解，也能为将高效、低毒、以生活质量为中心的长期MM管理策略付诸实践提供证据支持。总体而言，随着免疫与细胞治疗的持续创新、MRD驱动的精准管理不断深化、MDT模式的完善，以及基础与转化研究的不断推进，MM的治疗正从延长生存迈向以“高质量、长期、功能性治愈”为目标的全程管理新阶段。
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[7]地舒单抗注射液说明书
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