在全球恶性肿瘤疾病谱中，肺癌以高发病率、高病死率位居前列，成为威胁人类健康的肿瘤之一。尤其是在我国，非小细胞肺癌（NSCLC）患者占比高，其中EGFR敏感突变虽能从EGFR-TKI治疗中获益，但耐药困境始终是悬在临床上空的“达摩克利斯之剑”——如何破解耐药难题，找到兼顾疗效与安全性的下一代治疗方案，已成为全球临床领域亟待突破的核心课题。
在此背景下，中国科研力量以其坚韧与创新，实现了“换道领跑”的跨越。OptiTROP-Lung04研究的横空出世，不仅以全球首个EGFR-TKI耐药NSCLC领域TROP2-ADC实现PFS与OS双阳性III期研究的突破性成果，强势荣登 ESMO大会主席论坛，更同步在国际顶刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）重磅发表，在全球舞台展现出医药领域“大国重器”的中国创新力量。
【肿瘤资讯】特此策划“POWER INVESTIGATOR”系列专家访谈，邀请OptiTROP-Lung04研究的主要研究者们，深入解读我国EGFR-TKI耐药NSCLC的诊疗现状、剖析研究的里程碑意义，并探索全程治疗策略的优化路径。本期访谈我们专访复旦大学附属中山医院胡洁教授，聆听她对EGFR突变NSCLC治疗领域的深度洞察与中国创新如何引领全球的思考。
上海市老年医学中心（复旦大学附属中山医院闵行院区）
呼吸与危重症医学科 副主任
美国胸科医师学院 FCCP
中国临床肿瘤学会CSCO 小细胞专委会副主委、免疫治疗专委会常委、老年肿瘤防治专委会常委、非小细胞肺癌专委会委员
中国抗癌协会CACA 免疫治疗专委会常委、肺癌整合防筛专委会常委、小细胞肺癌专委会和化疗专业委员会委员
中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会副主委
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会副主委
中国女医师协会肿瘤专委会常委
中国医师协会呼吸医师分会CACP 肺癌专业委员会委员
中华医学会呼吸病学分会CTS 肺癌学组委员
上海市女医师协会肺癌专委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专委会、肺癌专委会常务委员
上海市医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长
问题一：目前我国EGFR-TKI耐药NSCLC诊疗现状如何？还存在哪些未满足的需求？
胡洁教授：我国NSCLC患者群体具有鲜明的分子特征——在非鳞癌亚型中，尤其是不吸烟的非鳞癌患者，EGFR突变率接近50%，这一比例显著高于高加索人群，也使得我国成为EGFR-TKI治疗的重要受益地区。临床实践已充分证实，相较于传统化疗，EGFR-TKI能为EGFR敏感突变患者带来更长的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），成为一线治疗的标准选择。
然而，“耐药”始终是EGFR-TKI治疗道路上的“拦路虎”。当患者出现耐药后，鉴别耐药机制是制定后续方案的前提，目前临床共识是优先通过组织穿刺活检明确耐药类型，包括是否有小细胞转化、PD-L1表达情况、c-MET扩增情况等。若患者发生小细胞转化，考虑切换小细胞肺癌的治疗方案；若检测出PD-L1高表达，则需将免疫治疗纳入考量范畴；若存在c-MET获得性扩增，今年最新公布的SACHI临床研究显示EGFR-TKI联合c-MET TKI能为这类患者带来显著的PFS延长，为特定耐药机制人群提供了精准治疗方向。
但临床中仍有大量患者面临“无明确耐药机制”的困境，通常采用“All Comer”策略。过去，这类患者的标准治疗方案为含铂双药化疗，但其疗效极为有限，中位PFS仅维持在4.3~4.8个月，难以满足患者对长期生存的需求。近年来，随着免疫治疗与抗血管生成治疗的快速发展，ORIENT-31、HARMONi-A等临床研究相继取得进展，证实含铂双药化疗联合PD-1抑制剂或抗血管生成药物，可将中位PFS提升至7~8个月，较单纯化疗实现了获益改善。
尽管这些联合方案在PFS层面展现出优势，却均未达成OS这一核心终点的显著获益——OS作为衡量肿瘤治疗获益的“金标准”，其缺失意味着患者的长期生存需求仍未得到满足。同时，联合治疗方案的毒性谱更为复杂，不仅增加了患者的治疗负担，也对临床管理提出更高要求。因此，临床亟需一种能同时实现OS延长、简化毒性反应，且兼顾疗效与安全性的创新治疗模式。
正是在这一背景下，前不久落幕的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，OptiTROP-Lung04研究的发布为行业带来了突破性曙光。该研究首次在EGFR-TKI耐药NSCLC人群中，证实了靶向TROP2的抗体药物偶联物（ADC）芦康沙妥珠单抗相较于含铂双药化疗，能同时实现PFS与OS双重显著获益。基于这一重磅成果，我国已于9月30日正式批准芦康沙妥珠单抗用于EGFR-TKI耐药NSCLC的治疗，为无数该类患者带来了新的生存希望。
问题二：作为OptiTROP-Lung04研究主要研究者之一，您如何解析该研究的临床价值与意义？
胡洁教授：OptiTROP-Lung04研究的意义，早已超越一项临床研究本身——在ESMO大会上，张力教授代表中国研究者在主席论坛进行口头报告，同日该研究成果同步发表于国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。这是中国原研实体瘤药物临床研究首次登上NEJM舞台，标志着我国创新药研发能力与临床研究水平得到国际顶尖学界的高度认可，是中国肿瘤领域迈向全球引领地位的重要里程碑。
我们医院作为参与研究的中心之一，在临床实践中切实观察到芦康沙妥珠单抗为患者带来的显著获益，其临床价值主要体现在三大维度：
其一，全球首创的“双阳性”突破。在EGFR-TKI耐药NSCLC治疗领域，此前全球范围内尚无任何一项III期研究能同时实现PFS与OS双终点阳性，而OptiTROP-Lung04研究填补了这一空白。数据显示，芦康沙妥珠单抗组中位PFS达8.3个月，较含铂双药化疗组（4.3个月）近乎翻番，疾病进展风险显著降低51%；更关键的是，该药物使患者死亡风险降低40%，且研究组中位OS尚未成熟（目前已观察到最短生存时间超21个月），显著优于对照组的17.4个月，真正为患者带来了“从无进展生存到总生存”的全程获益。
其二，安全性优势凸显。在肿瘤治疗中，“疗效”与“安全”的平衡始终是临床关注的核心。OptiTROP-Lung04研究显示，芦康沙妥珠单抗组的不良反应发生率与化疗组相当，且所有不良反应均在临床可管理范围内，未出现新的、不可预期的毒性反应。更值得关注的是，芦康沙妥珠单抗组中位药物暴露时间长达9.6个月，远超化疗组的4.9个月，且全程无任何因治疗相关不良事件（TRAE）导致的永久停药或死亡案例，这意味着患者能在获得长期疗效的同时，保持良好的生活质量，为长期治疗奠定了坚实基础。
其三，中国研发，引领全球。作为一款中国原研的靶向TROP2 ADC药物，芦康沙妥珠单抗的成功并非偶然——OptiTROP-Lung04研究从试验设计、患者入组到数据管理，全程体现了中国临床研究者的严谨性与创新性，为全球ADC药物在实体瘤领域的研发提供了“中国范本”。该研究的成功，不仅验证了TROP2作为EGFR-TKI耐药NSCLC治疗靶点的临床价值，更彰显了我国在ADC这一前沿治疗领域的研发实力，为后续中国创新药走向全球、引领国际标准制定奠定了基础。
可以说，OptiTROP-Lung04研究不仅为EGFR-TKI耐药NSCLC患者提供了“疗效显著、安全可控”的治疗新选择，更以一项研究推动了一个领域的发展，其里程碑意义将深刻影响全球肺癌治疗的未来方向。
问题三：对于EGFR突变晚期NSCLC患者，临床应如何优化1L、2L、3L治疗“排兵布阵”？选择“加法”或“减法”的考量因素是什么？
胡洁教授：EGFR突变晚期NSCLC的治疗“排兵布阵”，本质是“以患者为中心”的精准分层策略——无论是“加法”（联合/剂量提高）还是“减法”（减药/减量），核心都在于结合患者的个体特征、疾病状态与治疗目标，实现“疗效最大化、毒性最小化”的平衡，而非简单的方案叠加或简化。
在一线治疗（1L） 中，“加法”策略是近年来的研究热点，主要包括EGFR-TKI联合化疗、EGFR-TKI联合EGFR/c-MET双特异性抗体两种模式。从疗效来看，FLAURA2、AENEAS2等重磅研究已证实，EGFR-TKI联合化疗均优于TKI单药，能显著延长PFS；而EGFR-TKI联合EGFR/MET双抗的方案，为初始伴有MET扩增或潜在MET激活风险的患者提供了新选择。
但“加法”并非适用于所有患者：一方面，对于65岁以上的老年患者，临床研究显示联合化疗并未带来显著的OS延长，反而可能因叠加毒性增加治疗负担，因此这类患者需谨慎评估联合治疗的获益与风险；另一方面，EGFR-TKI联合双抗虽能精准靶向MET通路，但会显著增加皮疹、血栓、腹泻等不良反应的发生率，对患者的耐受性提出更高要求。目前学界对“哪些患者适合联合化疗、哪些适合联合双抗”尚未形成统一共识，未来需依托分子标志物检测进一步实现患者的精细分层，让“加法”策略更具针对性。
在二线治疗（2L） 中，EGFR-TKI耐药后的方案选择需兼顾“普适性”与“特殊性”。从普适性来看，OptiTROP-Lung04研究证实，芦康沙妥珠单抗单药对“ALL Comer”人群实现了PFS与OS双获益，且单药治疗的毒性谱更清晰，便于临床鉴别与管理。相较于联合治疗中“难以区分化疗相关、免疫相关或抗血管相关毒性”的困境，单药方案能让临床医生更精准地判断不良反应来源，为患者提供更安全的治疗保障，因此成为EGFR-TKI耐药后重要的标准选择之一。
从特殊性来看，需重点关注两类人群：一是脑转移患者，由于芦康沙妥珠单抗作为大分子药物难以通过血脑屏障，OptiTROP-Lung04研究入组时要求脑转移患者提前接受局部放疗以控制颅内病灶，因此在真实临床中，对未接受过脑转移局部治疗的患者，需综合评估芦康沙妥珠单抗单药与“药物联合局部放疗”的获益差异；二是PD-L1高表达患者，若活检显示PD-L1 TPS≥50%，亚组分析提示这类患者可能从免疫联合方案中获益，因此需结合PD-L1表达状态灵活调整策略。
值得注意的是，EGFR突变患者的治疗是一个“全程管理”的过程——一线治疗方案的选择会直接影响后续耐药机制的演变，进而改变二线、三线治疗的策略。例如，一线采用EGFR-TKI联合化疗，其耐药机制可能与单药TKI耐药存在显著差异，未来需针对不同一线方案诱导的耐药类型，开发更精准的后线治疗方案。因此，临床医生在为患者制定初始治疗方案时，需具备“前瞻性思维”，通盘考量1L、2L甚至3L的治疗衔接，最终实现患者全程生存获益的最大化，这也是我们临床医生面临的机遇与挑战。
结语
OptiTROP-Lung04研究的成功，既是芦康沙妥珠单抗作为创新ADC药物的胜利，更是中国临床研究实力与创新药研发能力的集中体现——它不仅为EGFR-TKI耐药患者打开了“双生存获益”的新大门，更推动我国医药领域的“大国重器”在全球从“跟跑”迈向“领跑”。未来，随着分子标志物研究的深入、联合治疗方案的探索，以及更多中国原研创新药的涌现，我国EGFR突变晚期NSCLC诊疗必将迈向更精准、更高效、更安全的新阶段，为全球肺癌治疗贡献更多“中国智慧”，让更多患者在与肿瘤的抗争中获得更长、更有质量的生存。
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