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朱华渊教授：ZR2-CHOP方案用于初治非生发中心B细胞DLBCL，卓越疗效，前景可期

11月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤亚型之一，约占成人非霍奇金淋巴瘤的 25%–35%。根据细胞来源DLBCL可分为生发中心B细胞型（GCB）和非GCB（non-GCB）型。其中，non-GCB DLBCL患者预后通常较差，标准R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案治疗后2年无进展生存期（PFS）为40%-70%，临床存在较大未满足的治疗需求。基于布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和来那度胺在临床前研究中的协同作用，江苏省淋巴瘤协作组（JCLG）牵头开展了一项多中心II期临床试验，旨在评估新一代BTK抑制剂泽布替尼联合来那度胺和R-CHOP（ZR2-CHOP）方案用于新诊断non-GCB DLBCL患者的安全性和有效性，研究结果于10月24日在BMC Medicine期刊发布（影响因子：8.3）^[1]。【肿瘤资讯】特邀研究通讯作者、江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）朱华渊教授就研究结果进行点评，详情如下。

ZR2-CHOP方案：探索新诊non-GCB DLBCL治疗新策略

该研究是一项前瞻性、多中心II期临床试验，旨在探讨ZR2-CHOP用于新诊断non-GCB DLBCL患者的安全性和有效性。患者纳入标准为：年龄18-75岁新诊断non-GCB DLBCL患者，CT显示至少存在一处可测量病灶，血液学、心脏、肝脏和肾功能正常，ECOG PS≤3分。

图1. 入组患者流程图

研究共纳入34例接受ZR2-CHOP治疗的新诊断non-GCB DLBCL患者（图1），中位年龄55岁，73.5%的患者为III-IV期，26.5的患者ECOG PS≥2，47.1% (16/34) 的患者国际预后指数 (IPI) 评分 ≥ 3，88.2%的患者结外受累，64.7%的患者双表达（DEL），TP53异常者占34.5%。75%的患者进行肿瘤组织DNA基因分型，其中MCD型占39.3%（11/28），BN2型占14.3%（4/28），ST2型占3.6%（1/28），N1型占3.6%（1/28），其他型占39.3%（11/28）（表1）。

表1. 患者基线特征

入组患者接受ZR2-CHOP方案治疗，具体包括泽布替尼（160mg，BID）、来那度胺（25mg，D1-7）、利妥昔单抗（375mg/m²，D0）、环磷酰胺（750mg/m²，D1）、多柔比星（50mg/m²，D1）、长春新碱（1.4mg/m²，D1）、泼尼松（100mg/m²，D1-5），最多6个周期。初始治疗周期，若患者体力状况较差，可停用泽布替尼和/或来那度胺。对于70岁以上的患者，则采用减量方案ZR2-miniCHOP。研究主要终点是治疗中期和治疗结束时 (EOT) 的完全缓解率（CRR）；次要终点包括2年无进展生存率（2y-PFS）、2年总生存率（2y-OS）、总缓解率（ORR）和不良事件 (AE)。

疗效卓越，安全可控：ZR2-CHOP有望丰富新诊断non-GCB DLBCL患者治疗格局

截至数据截止日期（2025年2月9日），所有患者均可评估疗效，最佳ORR为100%（34/34），最佳CRR为97.1%（33/34）。治疗3个周期后，70.6%（24/34）的患者达到CR/完全代谢缓解（CMR），29.4%（10/34）的患者达到部分缓解（PR）。治疗6个周期后，CR/CMR率升至94.1%（32/34）（图2A）。

图2. 临床疗效。A. ZR2-CHOP疗效；FAS人群PFS（B）和OS（C）曲线；PPS人群PFS（D）和OS（E）

在全分析集（FAS，N=34）人群中，中位随访28个月，79.4%（27/34）的患者达到CR/CMR，2 年 PFS 和 OS 率分别为 84.8% 和 96.8%（图2B和C）。在符合方案集（PPS，N=26[排除8例巩固治疗患者]）人群中，中位随访27个月，80.8%（21/26）的患者达到 CR/CMR，2 年 PFS 和 OS 率分别为 79.9% 和 95.8%（图2D和E）。

PFS亚组分析显示，DEL、MCD亚型、大肿块（≥7.5 cm）和多发结外受累等传统不良因素对 ZR2-CHOP 方案的疗效均无显著影响，但IPI≥3的患者 PFS 显示出较差的趋势。年龄≥60岁的患者与年龄<60岁的患者PFS或OS无显著差异（图3）。

图3. FAS 人群 PFS 亚组分析

在26例基线获取血浆ctDNA样本的患者中，96.2%（25/26）的患者至少检测到一种突变。其中，84%（21/25）的患者在治疗期间达到ctDNA阴性。中期评估时，73.9%的患者达到ctDNA阴性，治疗结束时（EOT）时ctDNA阴性率增至81.0%。所有达到ctDNA阴性患者均达到CR/CMR。而且，值得注意的是，5例中期评估PR、ctDNA阴性患者在EOT时获得CR/CMR。2例中期ctDNA阳性患者在EOT时达到ctDNA阴性。4例患者在整个治疗期间持续ctDNA阳性，但PET-CT疗效评估为CR/CMR（图4）。其中，1例患者在16个月时复发，另外3例患者在随访20、21和28个月时仍保持CR。2例既往达到ctDNA阴性的患者复发，其中1例MCD亚型、TP53突变原发性睾丸DLBCL患者在治疗后18个月出现中枢神经系统复发；另1例携带TP53缺失患者，在28个月时出现淋巴结复发。总体而言，达到ctDNA阴性的患者2年PFS率为95.0%。

图4. 34例患者泳道图

安全性方面，该联合方案的毒性可控，主要为血液学毒性。最常见任意级别不良事件包括贫血（88.2%）、疲劳（79.4%）、血小板减少（73.5%）、低钾血症（73.5%）和中性粒细胞减少（70.6%）。3-4级不良事件发生率为67.6%，主要为中性粒细胞减少症（50.0%）、血小板减少症（32.4%）、发热性中性粒细胞减少症（23.5%）、贫血（17.6%）和肺炎（17.6%）（表2）。

表2. 不同年龄组治疗期间发生的不良事件

因不良事件导致R-CHOP、泽布替尼或来那度胺治疗中断率分别为 17.6%、64.7% 和 41.2%；因AE导致剂量减少率分别为17.6%、11.8%、14.7%；因不良事件停药率分别为2.9%、5.9%和11.8%（表3）。导致治疗终止的不良事件主要是血小板减少症和中性粒细胞减少症（n =2）、肺炎（n =1）和严重皮疹（n =1）。

表3. 各年龄组治疗暴露情况

共6例患者复发，其中2例为MCD亚型，1例为BN2，1例为N1，TP53突变患者3例（表4）。研究显示患者复发涉及BCR信号传导突变、NF-κB通路组成型通路激活、TP53通路突变等多个分子通路异常，但未发现基线ctDNA突变与疾病进展相关。2例患者（患者15和患者22）分别在随访18个月和19个月时出现中枢神经系统复发（均在一线治疗期间接受过鞘内预防性治疗），复发后续接受含泽布替尼方案挽救性治疗后均获得CR。

表4. 复发/难治患者疾病特征和后续治疗

专家点评

朱华渊

主任医师、副教授

江苏省人民医院

南京医科大学第一附属医院血液病学教研室副主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第二届青年委员会副主任委员
中国青年慢淋工作组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会整合康复委员会常委
第十二届中华医学会血液分会青年学组成员
国家淋巴瘤质控专家委员会青年委员会委员
江苏省医师协会血液分会、第一届淋巴瘤专业委员会委员
江苏省医学会血液分会青年委员会副主任委员、淋巴瘤学组成员
江苏省老年医学会淋巴瘤专业委员会委员
南京市医学会血液学分会委员
江苏省第16批“六大高峰人才” ，江苏省人民医院“青年拔尖人才”
新加坡国立大学杨璐琳医学院暨新加坡癌症科学研究所访问学者
美国克利夫兰医学中心博士后

朱华渊教授：Non-GCB DLBCL患者预后通常较差。虽然近年来，新型联合方案取得了一定的疗效，如伊布替尼联合R-CHOP一线治疗3年PFS率达70.8%，来那度胺联合R-CHOP方案一线治疗2 年PFS率为67%，但两种方案均未展现出优于R-CHOP方案的显著统计学优势^[2]。

在该II期研究中，ZR2-CHOP方案用于新诊断non-GCB DLBCL患者显示出较传统R-CHOP方案更佳的获益。尽管研究纳入样本量相对较小，但纳入患者多为高危人群——超三分之一的患者为MCD亚型，近三分之二的患者为DEL。最终仍取得令人振奋的疗效：ZR2-CHOP治疗患者ORR为100%，中期CR率为70.6%，EOT时为 94.1%。在FAS人群中，2年 PFS率达到84.8%，PPS人群2年PFS率为79.9%，且获益不受传统不良预后特征（如DEL状态、MCD亚型或多发性结外疾病）影响，展现出该方案在高危人群中的治疗潜力。

此外，研究将ctDNA监测纳入疗效评估，在可评估ctDNA的患者中，73.9%在中期评估时达到 ctDNA阴性，EOT时为81.0%，为高CR率提供了分子学层面的深度佐证。在4例ctDNA持续阳性但PET-CT显示CR/CMR的患者中，仅1例NOTCH1和TNFAIP3突变患者在治疗后16个月复发。提示将基因谱分析纳入疗效评估，或有助于更早地识别高危患者，并最终通过更个体化的一线治疗策略提高治愈率。

总的来说，ZR2-CHOP方案在新诊断non-GCB DLBCL患者中展现出卓越的疗效潜力和令人鼓舞生存结局，且安全性可控，为该类难治性人群的治疗带来极具前景的新策略。期待未来更大规模的随机III期临床试验能够进一步确证ZR2-CHOP的临床价值，丰富non-GCB DLBCL治疗格局。

参考文献

1. Xia Y, Miao Y, Qian S, et al. Zanubrutinib, lenalidomide and rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone as initial treatment in non-germinal center B-cell diffuse large B-cell lymphoma: a multi-center phase 2 study by Jiangsu Cooperative Lymphoma Group (JCLG). BMC Med. 2025 Oct 24;23(1):583.
2. Barraclough A, Hawkes E, Sehn LH, Smith SM. Diffuse large B-cell lymphoma. Hematol Oncol. 2024 Nov;42(6):e3202.

责任编辑：肿瘤资讯-elva
排版编辑：肿瘤资讯-kk

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