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王健教授：近期结直肠癌重磅研究梳理与解读（上篇）

10月27日

审校专家：山东大学齐鲁医院王健

来源：肿瘤资讯

结直肠癌作为全球高发的恶性肿瘤之一，其治疗理念与策略在个体化、精准化的道路上持续演进。临床医生需紧跟前沿进展，以科学循证指导实践。在山东大学齐鲁医院“齐肿内科大查房”第192期学术活动中，山东大学齐鲁医院的王健教授对近期发表于高影响因子期刊的多项结直肠癌重磅研究进行了系统性的梳理与解读。

本次分享（上篇）内容聚焦于新辅助治疗模式的探索、维持治疗生物标志物的发现、创新药物的临床应用及基础研究的转化启示等多个前沿领域，为临床医生精准把握结直肠癌的治疗方向提供了重要的学术参考。

新辅助治疗：放化疗联合免疫，探索更优模式

近年来，全程新辅助治疗（TNT）模式在局部晚期直肠癌（LARC）治疗中占据了重要地位，而免疫疗法的融入则为其带来了新的突破。

一项由山东省立医院团队开展的SPRING-01研究，探索了短程放疗联合卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）化疗，并在此基础上联合或不联合信迪利单抗用于LARC患者。研究主要终点为病理完全缓解（pCR）率。结果显示，信迪利单抗联合治疗组的病理完全缓解（pCR）率达到了59.2%，显著高于对照组的32.7%（P=0.015），几乎翻倍。试验组完全缓解（CR）率（61.2% vs 32.7%；P=0.0085）与主要病理学缓解（MPR）率（73.5% vs 46.9%；P=0.013），同样优于对照组。该方案安全性可控。值得注意的是，该研究中超过80%的患者为错配修复功能完整（pMMR）的患者，这提示“放疗+化疗+免疫”的模式可能为pMMR型LARC患者带来新的希望。

另一项前瞻性II期临床试验则评估了新辅助放化疗联合信迪利单抗，在PD-L1阳性（TPS≥1%或CPS≥1）的pMMR/MSS型直肠癌患者中的疗效。虽然研究未达到预设的pCR率目标（45%），但仍观察到35%的pCR率，且事后分析发现，CPS≥5的患者pCR率更高（50% vs 27.3%，P=0.311）。生物标志物分析显示，间质中较高的CD3（P＜0.001）和CD8（P=0.018）表达，或较低的TIM-3 表达（P=0.017）与较高的pCR相关。

此外，一项汇集了国际多中心数据的真实世界研究，对超过1500例接受不同TNT方案治疗的II~III期直肠癌患者进行了分析。研究发现，无论是采用“先放疗后化疗”还是“先化疗后放疗”，其在pCR率、生存数据及复发率上均未观察到显著差异。这表明，在临床实践中，TNT治疗模式具有良好的普适性，可以根据患者具体情况灵活选择方案。

靶向与免疫治疗：从生物标志物到联合策略

对于转移性结直肠癌（mCRC），精准的生物标志物对于指导治疗至关重要。一项基于PanaMa研究的回顾性分析，深入探讨了RAS野生型mCRC患者的肿瘤免疫微环境。研究发现，肿瘤中心区域的CD163低表达和PD-1高表达是延长无进展生存（PFS）的独立预后因素，而中心的高LAG3与改善总生存（OS）相关。这揭示了免疫激活状态可能是抗EGFR治疗疗效的关键预测因素。

然而，免疫联合局部治疗的探索并非一帆风顺。一项II期临床试验评估了度伐利尤单抗联合曲美木单抗（双免组合），并配合对部分肝转移瘤进行消融或放疗，用于治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者。遗憾的是，研究并未观察到未治疗病灶的客观缓解，中位PFS仅为2.2个月，提示该策略或许未能有效激发“远隔效应”。中位随访17.1个月，55%患者死亡。研究因无效终止。

创新药物探索与个体化剂量调整

针对KRAS G12C这一“难治”突变，国产创新药格索雷塞展现了令人鼓舞的潜力。在一项中，对于经治的KRAS G12C突变mCRC患者，格索雷塞单药治疗的客观缓解率（ORR）为19.2%，而联合西妥昔单抗治疗的ORR则提升至45.2%，中位PFS也延长至7.5个月，且安全性良好。该研究为KRAS G12C突变患者带来了新的治疗希望。这是迄今为止第一项报告接受KRAS G12C抑制剂治疗的亚洲转移性结直肠癌（mCRC）患者比例最高的研究，这提供了进一步的证据支持KRAS G12C抑制剂在此类人群中的普适性。

在辅助化疗领域，奥沙利铂引起的周围神经病变（OIPN）是困扰临床的常见难题。一项II期随机研究创新性地提出，对于存在肌肉减少症（如过度肥胖）的III期结肠癌患者，基于去脂体重（LBM）而非体表面积（BSA）来计算奥沙利铂剂量，可以显著降低≥2级OIPN的发生率（42.1% vs 67.2%），且不影响患者的生存获益，为个体化剂量调整提供了新的循证依据。

基础研究带来的新启示

基础研究层面，一项发表于Cancer Discovery的研究揭示了HDAC抑制剂（如西达本胺）与免疫疗法协同作用的复杂机制。研究发现，西达本胺虽能增强CD8+ T细胞的抗肿瘤功能，但同时也上调了肿瘤相关巨噬细胞中VEGFa的表达，促进了异常血管生成。这解释了为何“HDAC抑制剂+免疫治疗+抗血管生成”的三药联合模式（如CAPability研究）能在临床上取得优异疗效，为未来的联合治疗策略提供了深刻的理论依据。

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责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS

10月27日

仲美玲

沭阳县中心医院 | 肿瘤内科

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10月27日

徐国明

呼伦贝尔市人民医院 | 肿瘤内科

认真学习不断进步