在多发性骨髓瘤（MM）领域，双特异性抗体（双抗）等T细胞导向疗法（TCRTs）的感染风险备受关注。近日，Haematologica发表的一项研究[1]揭示了一个被低估的威胁：戊型肝炎病毒（HEV）感染。该研究报道了7例MM患者的HEV感染，导致CAR-T采集、ASCT以及双抗治疗被迫中断（最长达5个月）。更重要的是，3名接受TCRT（包括2名双抗）的患者均进展为慢性HEV感染。这提示T细胞耗竭可能削弱了病毒清除能力。研究强调，在TCRT时代，HEV已成为一个新兴挑战，亟需完善筛查和管理策略。
“隐形”感染引发的治疗中断
随着双特异性抗体、CAR-T等T细胞导向疗法在多发性骨髓瘤（MM）治疗中取得革命性进展，由治疗引发的深度免疫抑制及机会性感染管理已成为临床核心挑战。然而，除了常见的病毒（如CMV、HBV）外，一些“隐形”病毒的威胁正逐渐显现。
戊型肝炎病毒（HEV）是一种常被忽视的肝炎病因，在德国等高收入国家，其血清阳性率（HEV IgG）可达近17%[2]，主要通过人畜共患途径（如未煮熟的猪肉）传播。对于免疫功能低下的MM患者而言，HEV的威胁可能更大。
近日，Haematologica杂志发表了一项来自德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心的研究[1]。该研究在不到一年的时间内，从约300名MM门诊患者中诊断出7例HEV感染。研究者指出，由于检测仅限于转氨酶升高或细胞采集前的患者，这一数字可能严重低估了HEV在MM群体中的真实发生率。
虽然所有病例均未发展为暴发性肝炎，但HEV感染对MM的治疗造成了严重的临床干扰。研究报道了数个由HEV感染导致的治疗中断事件：
1例患者的自体干细胞移植（ASCT）被推迟。
1例患者的CAR-T淋巴细胞采集被推迟近3个月。
2例分别接受BCMA和GPRC5D靶点双特异性抗体治疗的患者，其治疗被迫中断了3至5个月。
T细胞导向疗法：慢性HEV感染的潜在风险
该研究最引人注目的发现，在于HEV感染的转归与患者所接受的治疗方案类型密切相关。
在7例患者中，有3例（分别接受来那度胺维持或CD38抗体治疗）在未接受抗病毒药物利巴韦林（Ribavirin）治疗的情况下，实现了HEV的自发性清除。
然而，形成鲜明对比的是，另外3例接受了T细胞导向疗法（TCRT）的患者，全部进展为慢性HEV感染（定义为病毒血症持续>3个月）。这3例患者包括1例既往接受过Cilta-cel（BCMA CAR-T）治疗的患者，以及2例正在接受双特异性抗体治疗的患者。尽管接受了利巴韦林治疗，这3名患者均未能清除病毒。
这是首次有研究报道T细胞导向疗法与MM患者慢性HEV感染之间的关联。
研究者在讨论中指出，这一现象具有生物学合理性。T细胞导向疗法（双抗和CAR-T）可诱导T细胞耗竭[3]，而CD4+ T细胞功能受损已被证实是其他免疫抑制人群（如实体器官移植受者）发生慢性HEV感染的关键风险因素[4]。因此，TCRT在杀伤肿瘤的同时，可能也为HEV的慢性化创造了条件。
此外，研究还发现，在TCRT治疗中常规补充的静脉用免疫球蛋白（IVIG）似乎并不能有效预防HEV感染。队列中2名接受常规IVIG补充且IgG水平达标的患者，仍发生了HEV感染，提示IVIG提供的被动免疫保护可能有限[1]。
突破认知：神经侵袭与多重挑战
该研究还揭示了HEV感染的复杂性远超肝脏本身。队列中1名正在接受GPRC5D双抗治疗的患者（病例#4），在HEV 感染诊断时出现了严重的眩晕。尽管其血清HEV RNA已通过利巴韦林清除，但其脑脊液（CSF）中仍检测到HEV RNA，证实发生了神经侵袭。同时，该患者还出现了免疫性血小板减少症（ITP）的复发，且血小板的恢复与病毒载量的下降相关，提示HEV感染可能是ITP复发的诱因。
在感染途径上，该队列中一名严格的素食主义者也发生了HEV感染，排除了肉制品来源，提示可能存在环境污染（如受污染的水源或蔬菜）等其他传播途径[1]。
这些发现共同表明，HEV在MM患者中不仅是肝脏问题，还可能引发迁延不愈的慢性感染、神经系统受累以及血液系统异常，且治疗（利巴韦林）在T细胞耗竭的背景下可能面临失败。
这项研究虽然样本量较小，但其清晰的临床观察为MM免疫治疗时代的感染管理敲响了警钟。HEV感染不再是一个罕见的、可自愈的“小问题”，而是T细胞导向疗法背景下一个亟需重视的新兴挑战。
研究者强调，临床医生需要提高对HEV的警惕性，并呼吁建立更完善的筛查和管理路径，以避免严重的治疗延误或慢性化进展。研究组建议的筛查策略包括：
在MM初诊时进行HEV基线筛查。
在启动T细胞导向疗法（双抗或CAR-T）之前进行HEV筛查。
在治疗过程中如遇不明原因的肝酶（氨基转移酶）升高，应立即进行HEV RNA PCR检测。
编者按：T细胞健康——双抗时代的共同命题
这项Haematologica的研究，为本专栏“双抗治疗”的讨论提供了至关重要的“安全拼图”。既往已有研究聚焦于T细胞健康（T-cell fitness）对疗效的决定性作用，这项研究则揭示了T细胞健康对安全性（即感染控制）的深刻影响。
首先，该研究将T细胞导向疗法的“T细胞耗竭”副作用与一个具体的临床后果——HEV慢性化——直接联系起来。 双抗和CAR-T诱导的T细胞耗竭，不仅可能导致肿瘤复发，还可能削弱宿主对新发病原体的免疫监视。在这项研究中，TCRT组患者100%（3/3）进展为慢性HEV感染，这一惊人的比例提示，T细胞耗竭可能正是HEV清除失败的“阿喀琉斯之踵”。
其次，该研究再次验证了T细胞“质”与“量”的重要性。 既往研究[5]显示，T细胞的“量”（D30 ALC）是预测双抗延迟反应的关键；而也有研究[3]揭示了T细胞的“质”（如T1亚群、TIM3/GAL9通路）对CAR-T疗效的意义。本研究（MM3）则从反面证实，T细胞“质”的缺陷（功能耗竭，CD4+ T细胞功能不全）是导致机会性感染（HEV）慢性化的关键机制。这三项研究共同指向一个核心：T细胞健康是T细胞导向疗法的共同命A题，贯穿疗效与安全的始终。
最后，该研究具有迫切的临床指导意义。 双抗治疗中断长达5个月，对复发难治性MM患者而言可能是致命的。目前IMWG、EMN等权威机构发布的TCRT感染管理共识[6-8]，重点仍在CMV、HBV和细菌/真菌预防上。而这项研究有力地证明，HEV因其高隐匿性、高慢性化风险（TCRT背景下）以及对治疗的重大干扰，应被纳入T细胞导向疗法（尤其是双抗）启动前的强制筛查套餐中。
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