针对BCMA的CAR-T细胞疗法已成为多发性骨髓瘤（MM）的重要治疗手段，但多数患者的缓解并不持久，且后续免疫治疗（如双特异性抗体）效果可能递减。近日，Leukemia杂志发表的一项研究，通过单细胞测序技术纵向追踪了MM患者CAR-T治疗前后的免疫微环境 [1]。研究发现，CAR-T治疗方案会重塑患者的内源性T细胞图景。一个新型的过渡性CD8+ T细胞亚群（T1）被发现与不良预后相关，这一发现对CAR-T和双抗等T细胞导向疗法均有提示意义。此外，研究提示TIM3/GAL9互作可能参与导致T细胞耗竭，靶向此通路或可为改善T细胞功能障碍提供新思路。
T细胞导向疗法后的“免疫耗竭”困境
近年来，以CAR-T细胞疗法和双特异性抗体（BiTEs）为代表的T细胞导向疗法，显著改善了血液系统恶性肿瘤的治疗格局。靶向BCMA的CAR-T细胞疗法在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中显示出令人瞩目的缓解率。
然而，临床面临的严峻挑战是，大多数患者的缓解无法持久，复发率高。并且，在CAR-T治疗失败后，后续的其他T细胞导向疗法（尤其是依赖内源性T细胞的双特异性抗体）的疗效也往往随之降低。这种现象提示，T细胞导向治疗（特别是CAR-T）的过程可能对患者的整个免疫系统产生了深远的影响。因此，理解CAR-T治疗对内源性T细胞健康状态的长期影响，对于指导后续（包括双特异性抗体在内）的免疫治疗序列至关重要。
深度解析：CAR-T治疗如何重塑T细胞图景
为探究这一问题，近日Leukemia杂志发表了一项纵向分析研究 [1]。该研究纳入了来自KarMMa-2 (NCT03601078) 和 KarMMa-3 (NCT03651128) 临床试验的24名接受Ide-cel（bb2121）治疗的MM患者。研究团队通过结合FACS分选、全长scRNA-seq (Smart-Seq2)、10x Genomics scRNA-seq、CITE-seq及scTCR-seq等多维单细胞技术，在治疗前（基线）、输注后1个月（M2D1）和6个月（M7D1）三个时间点，深度描绘了CAR-T细胞与内源性T细胞的动态演变图谱。
关键发现一：内源性T细胞库的“代价”——短暂活化与持续耗竭
研究首先揭示了CAR-T治疗方案（淋巴细胞清除+CAR-T输注）对患者免疫系统的双重影响。
在输注后1个月（M2D1），CAR-T细胞呈现出比内源性T细胞更强的活化和耗竭特征，其耗竭标志物（如HAVCR2/TIM3）的表达水平显著更高。而内源性T细胞的活化水平此时达到峰值，但这种激活是短暂的，在6个月时（M7D1）已回落至基线水平。
更重要的是，一个关键变化在于内源性T细胞的“储备库”。幼稚样T细胞在M2D1时显著减少，并且直到M7D1仍未恢复。这提示CAR-T治疗方案可能导致了T细胞储备库的持续性损耗 。这一发现对于依赖内源性T细胞的双抗疗法具有高度警示意义。
关键发现二：预测预后之“钥”——基线T1亚群与T细胞多样性
本研究的一项重要成果是发现了与临床结局相关的T细胞特征。研究者根据中位无进展生存期（PFS）（20.14个月）将患者分为长期响应者（LTR）和短期响应者（STR）。
分析发现，一个新型的过渡性T细胞亚群（T1, cluster 3）是一个具有潜力的预测性生物标志物。在治疗前（Screening），那些未来将成为STR的患者，其基线T细胞中“T1过渡性T细胞”标志物的表达水平已经显著更高。而在治疗后（M7D1），T1细胞亚群在STR患者中的丰度也显著高于LTR患者。
此外，T细胞克隆演变分析显示，LTR患者拥有更高多样性的内源性T细胞库，而STR患者则拥有更高多样性的CAR-T细胞库。这提示，一个健康、多样化的内源性免疫系统，以及一个精准、优势克隆扩增的CAR-T细胞反应（即低多样性），可能与实现长期缓解相关。
关键发现三：机制深潜——TIM3/GAL9互作或参与T细胞耗竭
鉴于CAR-T细胞和内源性T细胞的耗竭水平存在相关性，研究者进一步探索了协同驱动T细胞功能障碍的细胞外在机制。
通过配体-受体互作分析，研究聚焦于一个潜在的信号通路：T细胞（尤其是CAR-T细胞）上高表达的TIM3 (HAVCR2)与微环境中（可能由多种细胞分泌）的Galectin-9 (GAL9, LGALS9)之间的互作。
CITE-seq和ELISA检测证实，患者血清中高水平的GAL9与更低的CAR-T细胞持久性评分显著相关。体外功能验证也显示，加入GAL9会导致CAR-T细胞和健康CD8+ T细胞的活力显著下降（诱导凋亡）。这提示，TIM3/GAL9信号通路可能是导致T细胞功能障碍、持久性差的重要机制之一 。
本研究通过单细胞多组学技术，深入揭示了BCMA CAR-T治疗方案对MM患者内源性T细胞图景的重塑过程。研究的核心结论认为，CAR-T治疗方案（包括淋巴细胞清除）虽然能短暂激活免疫系统，但其长期效应可能是导致内源性T细胞库（特别是幼稚T细胞）的持续耗竭和功能分化走向终端。这可能消耗了患者免疫系统的潜能，或可解释为何后续的免疫治疗（包括T细胞衔接器）效果会随之降低。
本研究具有潜在的临床转化价值。其一，T1过渡性T细胞亚群在治疗前的高丰度与不良预后相关，这为临床筛选高风险患者提供了线索。其二，研究指出了TIM3/GAL9互作可能是驱动T细胞耗竭与凋亡的机制之一，这为开发联合治疗策略（如CAR-T联合TIM3或GAL9抑制剂）以提高T细胞的持久性和疗效，提供了新的理论依据。
尽管研究存在样本量较小（n=24）等局限性，但其为理解CAR-T耐药和免疫系统演变提供了新的视角。
编者按：CAR-T研究对双抗治疗的启示
这项研究，虽然聚焦于CAR-T治疗，但其对内源性T细胞图景的深刻洞察，为当前火热的骨髓瘤双特异性抗体（双抗）治疗领域提供了极具价值的参考与警示。
首先，T细胞健康状态是所有T细胞导向疗法（包括双抗）的基石。 本研究发现的“T1过渡性T细胞”亚群作为不良预后标志物，具有重要价值。这一发现对双特异性抗体治疗尤为关键，因为双抗完全依赖患者自身的T细胞。如果基线T1细胞水平高、或幼稚T细胞储备不足，是否预示着该患者对双抗的反应同样不佳？这值得未来在双抗队列中进行前瞻性验证。
其次，T细胞耗竭机制（如TIM3/GAL9）是双抗与CAR-T面临的共同挑战。 在双抗治疗中，T细胞同样会因持续激活而耗竭。本研究提示，TIM3/GAL9通路可能也是导致双抗治疗后T细胞功能障碍的机制之一。因此，探索TIM3抑制剂联合双抗，或许也是未来改善双抗疗效持久性的一个潜在方向。
最后，T细胞导向疗法的合理布局值得深思。 本研究提出的“免疫潜能”概念，对MM治疗的序列安排提出了新思考。在RRMM患者的治疗序列中，目前拥有CAR-T、双特异性抗体等多种T细胞导向疗法。如果CAR-T方案（特别是其前置的清淋）会损耗内源性T细胞库，这是否提示BiTEs（更依赖内源性T细胞）的更佳使用时机是在CAR-T之前？或者，是否需要开发更为温和的清淋方案，以保护患者的T细胞储备？
总之，本研究虽着眼于CAR-T，但其对T细胞“免疫潜能”的揭示，为CAR-T和双特异性抗体两大T细胞导向疗法的临床应用、耐药机制探索和未来布局，都提供了重要的科学依据。
[1] Frede J, Poller JC, Shi K, et al. The endogenous T cell landscape is reshaped by CAR-T cell therapy and predicts treatment response in multiple myeloma. Leukemia. Published online September 19, 2025. doi: 10.1038/s41375-025-02766-5.
责任编辑：Ashelin
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