2025年10月24日，“TOP TALK 肺越环球 国际肺癌学术交流项目·武汉站”圆满落幕。大会主席——香港大学讲席教授、GCOG主席，胸部肿瘤中心主任孔凤鸣教授（美国放射学院、放射肿瘤学会双院士）带来重磅主题演讲《从预防脑转出发，重构ALK+ NSCLC治愈之路》。
以全球视野剖析预防脑转策略，从ALK阳性高发脑转移的机制，到二代ALK-TKI在预防脑转中的局限性，以及三代ALK-TKI预防脑转的优势及带来的突破性的生存获益，给出好药先用、三代为先的策略。最终，展望未来对于基线无脑转移患者的预防及已发生脑转患者的综合治疗手段，防治并重，引发现场专家的热烈讨论与深度思辨。会后，【肿瘤资讯】特邀请孔教授就ALK+ NSCLC脑转移的临床挑战、洛拉替尼在预防中的突破性作用以及未来研究方向展开深度对话，为推动患者长期、高质量生存注入新的学术动力，并提供前瞻性指引。现整编如下，与君同鉴。
GCOG主席，胸部肿瘤中心主任
美国放射学院院士
美国妇女放射学家协会会士
美国放射肿瘤学会院士
美国ACR认证的放射肿瘤学专科医生教授FACR, FAAWR, FASTRO
香港大学终身教授/何妙龄那打素慈善基金整体癌症管理讲席教授
香港大学教授/临床肿瘤学系影像与血液生物标志物研究组教授兼主任/香港大学深圳医院/肿瘤中心副主任/胸部肿瘤中心主任
深圳孔雀计划放疗与免疫治疗创新临床试验平台高层次人才团队领头人
WHO合作中心-中国STAR肿瘤指南评审委员会主委
GCOG全球抗癌协作组主席
国际肺癌研究组织IASLC- 2024 ACLC亚洲会义共同主席
2025 ACLC亚洲会义共同主席
国际肺癌研究组织IASLC创新放疗技术委员会委员/肺癌OAR图谱专家指南领头人
锁定中枢防线，精准预防
赢得ALK+ NSCLC长生存先机
Q1：为何ALK阳性NSCLC患者面临高脑转移风险，且主动预防为何成为长期生存的关键？
孔凤鸣教授： ALK阳性NSCLC患者的生物学特性决定了其极易发生脑转移，这不仅是临床管理中的重要挑战，更是严重威胁患者长期生存的“拦路虎”。临床数据显示，超过50%的ALK+ NSCLC患者在病程中会发展为脑转移，且发生脑转移后，患者的死亡风险将骤增至2.6倍1,2。脑转移一旦发生，其临床后果极为严重。患者可能出现头痛、恶心呕吐、癫痫发作、局灶性神经功能缺损乃至认知障碍等一系列症状，生活质量急剧下降。因此，对于初治患者而言，中枢神经系统（CNS）的保护无疑是全程管理中的重中之重。
探究其背后的生物学机制，ALK融合基因本身在脑转移的复杂级联反应中扮演了核心“驱动者”的角色。基础研究揭示，ALK融合基因通过维持上皮-间质转化（EMT）表型，增强肿瘤细胞的侵袭性，并激活PI3K/AKT/mTORC1信号通路，上调MMP9等，从而提高血脑屏障（BBB）的渗透性3-5。这使得肿瘤细胞能够有效穿过BBB，在脑内形成微转移病灶。其次，即使是未被临床影像学检测到的微小病灶，即播散性肿瘤细胞（DTCs），也可能进入休眠状态并在脑微环境中动态适应。若在这一阶段未能通过有效的药物治疗进行清除或抑制，不恰当的治疗选择甚至会促使携带有耐药突变的肿瘤亚克隆出现，最终导致临床可见的脑转移6。因此，深刻理解ALK+ NSCLC脑转移高发、早发、危害大的特性及其复杂的生物学驱动机制，是制定有效预防和治疗策略的基石。对其进行有效的全程管理，尤其是前置化的预防，已成为改善ALK+ NSCLC患者长期生存的关键战略环节。
治疗策略优化
“好药先用”原则奠定超长期生存蓝图
Q2：洛拉替尼如何突破二代ALK-TKI局限性，奠定一线治疗优选地位？
孔凤鸣教授： 既往的二代ALK-TKI虽然在系统性治疗方面表现出了一定的疗效，但在预防脑转移方面仍存在局限。据真实世界证据显示，对于基线无脑转移的患者，接受二代ALK-TKI一线治疗后，5年脑转移的累积发生率仍高达20%7。一旦脑转移发生，后线治疗的疗效大打折扣，例如接受二代ALK-TKI治疗后发生脑转移的患者，中位PFS仅为4.2个月8。
相比之下，洛拉替尼凭借其独特的第三代设计，实现了机制上的三重突破：1. “易穿越”：分子量小（406.4 Da），亲脂性经过优化，且不易受P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）介导的外排泵影响，能够高效穿透BBB，实现颅内高浓度覆盖。2. “强结合”：洛拉替尼的大环紧凑结构能够更深、更完全地嵌入ALK激酶区的ATP结合口袋深处，形成更稳定、更牢固的结合，从而展现出极强的抑制效能。3. “广覆盖”：洛拉替尼不易受到大多数已知ALK继发耐药突变（包括棘手的G1202R突变）所引起的空间位阻影响9。因此，它能够有效抑制野生型ALK以及几乎所有已知的单发耐药突变，实现了真正意义上的“泛ALK”抑制活性，为彻底改变ALK+ NSCLC的CNS管理格局奠定了坚实的分子基础。
洛拉替尼的结构优势并非纸上谈兵，其在III期CROWN研究中实实在在地转化为了前所未有的临床获益，尤其是在脑转移的防控上，达到了令人瞩目的高度。
●强效颅内保护： 在CROWN研究的ITT人群中，洛拉替尼将至颅内进展时间的风险降低了94%（HR=0.06），中位至颅内进展时间（IC TTP）至今尚未达到（NR）10。尤其令人振奋的是，在CROWN研究的亚洲亚组中，对于基线无脑转移的患者，随访5年，脑转移的累积发生率为0%11。
●突破性生存获益： 洛拉替尼在ITT人群中的中位PFS至今仍未达到（NR），5年PFS率高达60%，将疾病进展或死亡风险降低了81%（HR=0.19, 95% CI: 0.13–0.27）。对于基线伴有脑转移的患者，风险降低更为显著（HR=0.08，95% CI: 0.04–0.19）。值得一提的是，亚洲基线无脑转移人群，5年PFS率高达64%，中国基线无脑转移人群，5年PFS率高达75%。
● 排兵布阵优化： 基于这些前所未有的长期生存数据，2025年WCLC发布了一项优化治疗顺序以最大程度延长ALK阳性晚期NSCLC患者累积PFS的模型研究。预测数据显示，以洛拉替尼为起点的“3 +2”序贯模式，累积PFS有望达到12.3年（147.0个月），相比于以二代ALK-TKI为起点的“2 +3”模式（7.4年，88.4个月），延长了约5年的PFS12。这充分支持了“好药先用，早用长获益”的治疗原则，即在初治的黄金窗口期，选择洛拉替尼能够最大化为患者锁定全程生存优势。若肿瘤控制良好，医生可能会选择等一等，再观察一段时间，考虑是否用上最好的药物。但患者的生命只有一次，错失了最佳时机，可能会造成无法挽回的结果。
赋能多学科协作，靶向与放疗携手
共筑ALK+ NSCLC长效防线
Q3：在洛拉替尼引领的超长期生存时代，您作为放疗科领军专家如何看待靶向药物与精准放疗的结合，以助力患者迈向慢病时代乃至“临床治愈”？
孔凤鸣教授： 洛拉替尼在系统性疗效和脑转移预防方面的突破，为ALK+ NSCLC患者的超长期生存奠定了坚实基础，使我们能够更加乐观地谈论“临床治愈”的这一美好愿景。对于基线无脑转移的患者，采用洛拉替尼高效预防脑转移，有望带来临床治愈。而对于已经发生脑转移的患者，作为一名放疗科医生，我们深知放疗在肿瘤治疗中的重要作用，应当采用洛拉替尼这样高效的靶向治疗药物，尽早配合SBRT等精准放疗手段协同增效，以实现对CNS的更精细化守护，控制颅内病灶的进展。
首先，对于治疗中出现寡转移进展的患者不停用洛拉替尼的情况下，可同时增加局部治疗（如立体定向放疗，SBRT/SRS）的联合应用，不仅能高效清除孤立进展灶，更能为靶向药物的持续有效性创造窗口，使得患者在不中断全身治疗的情况下，获得更长的PFS。
其次，在未来的探索中，放疗技术的潜力远不止于此。有研究表明，放疗能够通过诱导血脑屏障损伤，增加其通透性，从而提高靶向药物在颅内的渗透和浓度。基础研究和部分临床前及早期临床数据显示，放射线本身可能通过诱导局部血管损伤和炎症反应，暂时性地增加血脑屏障的通透性。这为探索“放疗增敏”策略提供了理论基础13。例如，是否可以通过低剂量或特定分次模式的放疗，选择性地打开特定脑区的血脑屏障，同时降低远期复发或进展的风险？这无疑是一个值得深入探索的前沿方向，需要精心设计的临床试验来验证其可行性与安全性。
总而言之，我们正在迈入一个ALK+ NSCLC的慢病化管理的新时代，其中多学科团队（MDT）的协作至关重要。洛拉替尼的超强疗效使得我们关注点从单纯的抗肿瘤，扩展到对患者整体生命质量的长期保障，打造高质量长生存。这要求我们多学科密切合作，以构建一个整合了最优药物治疗（如一线洛拉替尼）、先进分子监测手段（如通过ctDNA动态监测微小残留病灶或耐药突变）以及精准局部治疗技术（如SBRT/SRS）的个体化、闭环式CNS管理体系。尤其当面临肿瘤进展时，这一管理体系能迅速启动应对策略：尽可能通过再次活检探寻耐药机制，同步依据个体基因图谱，推荐患者首先考虑入组精准肿瘤学临床试验，如新抗原疫苗相关临床试验。 我们将携手并进，为ALK+ NSCLC患者提供一条更长久、更高质量的生存路径，防治并重，共同护航患者，直至实现“临床治愈”的终极目标。
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排版编辑：高乐乐
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