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李剑教授：靶向先行，化疗减负！CHESS研究探索MCL一线治疗更优解，有望破解疗效与毒性平衡难题

2025年10月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂与利妥昔单抗的联合已成为套细胞淋巴瘤（MCL）一线治疗的有效策略，而作为新一代高选择性BTK抑制剂，泽布替尼在MCL中已显示出良好的应用前景。根据一项II期CHESS临床试验（NCT04624958）的最新结果，采用泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR）作为MCL一线诱导治疗，继以短期R-DHAOx化疗方案，最后进行泽布替尼维持治疗的模式，在初治MCL患者中展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请北京协和医院李剑教授对其进行精彩点评，详情如下。

MCL的一线治疗长期存在强度与耐受性之间的取舍。对于年轻、体能状态良好的患者，含大剂量阿糖胞苷的强化免疫化疗联合自体造血干细胞移植曾是主流路径，缓解深度可观，但骨髓抑制、感染、生育力损害以及远期继发肿瘤的风险同样明确，年龄稍长或合并基础疾病者往往难以完成全程。近年随着BTK抑制剂前移至一线，这一格局开始松动，多项研究提示在诱导阶段引入靶向药物可以提高缓解质量，并促使人们重新审视强化化疗与移植的必要性。与此同时，微小残留病检测的引入使疗效评估不再只依赖影像学，为判断能否安全地减少化疗强度提供了更细的尺度。CHESS研究要回答的正是这样一个问题：先以低毒的靶向联合方案把肿瘤负荷压到足够低，后续化疗是否可以相应缩短。对多数患者而言，一线治疗的目标是尽可能延长首次缓解的持续时间，因为复发之后的治疗难度会明显上升。

CR率达91.9%！“靶向诱导+短程化疗”一线治疗MCL实现减毒增效

该研究招募了既往未经治疗的MCL患者，其治疗流程分为三个阶段。首先，入组患者将接受ZR方案诱导治疗，直至获得完全缓解（CR）或最多治疗12个周期；随后接受4个周期的R-DHAOx方案（利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂）进行巩固治疗；化疗后达到CR的患者则继续接受最长不超过1年的泽布替尼单药维持治疗。研究的主要终点设定为ZR诱导治疗后的CR率，同时通过流式细胞术对MCL患者骨髓及外周血的微小残留病（MRD）水平进行评估。

研究于2020年10月~2023年11月完成了全部42例MCL患者的入组。患者的中位年龄为57岁，其中83.3%的患者为男性；92.8%的患者处于III-IV期，42.8%的患者依据简化MCL国际预后指数（MIPI）评分为中危或高危；病理学亚型方面，81.0%为经典型MCL 。

截至2024年1月的数据显示，入组患者接受ZR方案治疗的中位周期数为4个周期。在42例患者中，37例患者在治疗后接受了PET评估，结果表明ZR方案的最佳CR率（即主要终点）达到了91.9%（34/37），并且在这些达到CR的患者中，高达94.1%（32/34）是在2~4个周期迅速达成的。在深度缓解方面，研究的骨髓MRD阴性的CR率为92.0%（23/25）。其余5例MCL患者仍在接受ZR治疗，后续将进行PET评估。在完成了后续化疗且可进行疗效评估的27例患者中，仅有1例患者出现疾病进展。在中位随访11.6个月时，该队列的1年无进展生存率和总生存率分别为90.1%和96.7%。研究期间共发生两例死亡事件，死因分别为淋巴瘤进展和COVID-19。

这些数据在解读时有几个前提需要交代。主要终点的91.9%来自37例已完成PET评估的患者，其余5例仍在治疗中尚未纳入，可评估人群与全部入组人群并不完全一致；骨髓微小残留病阴性率的分母则更小，仅25例。检测方法同样影响结论，本研究采用流式细胞术，其灵敏度与基于二代测序的方法存在差别，不同研究之间的残留病数据不宜直接横向比较。人群构成方面，入组患者中位年龄57岁，81.0%为经典型，按简化MIPI评分归入中高危者占42.8%，整体偏向相对年轻且危险度不高的群体，向母细胞样变异或高危患者外推时需要谨慎。此外，94.1%的完全缓解在2~4个周期内达成，这一起效速度是后续缩短化疗周期的直接依据，但也意味着方案的成败很大程度上取决于诱导阶段能否迅速起效。生存数据方面，1年无进展生存率达90.1%、总生存率达96.7%，但这些结果来自中位11.6个月的随访，而MCL的复发风险在此后数年内持续存在，现有曲线尚不足以反映远期结局。

在安全性方面，ZR诱导治疗期间发生的主要3-4级不良事件包括中性粒细胞减少症（3例）、乏力（2例）和转氨酶升高（1例）。而在后续的化疗阶段，75.8%的患者出现了3-4级的血小板减少症。

研究结论指出，ZR诱导治疗序贯短程R-DHAOx化疗的方案取得了积极的抗MCL疗效，并且这种策略可能在不削弱治疗效果的前提下，有效降低了基于阿糖胞苷化疗方案的毒性。

专家点评

李剑

主任医师博士生导师

北京协和医院血液内科主任
中华医学会血液学分会常委
北京医学会血液学分会副主任委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
中华医学会血液学分会罕见病学组组长
中华血液学杂志编委

李剑教授：这项研究直面了当前初治MCL治疗中的核心矛盾——即如何在追求深度、持久缓解与控制治疗相关毒性之间找到最佳平衡点。该研究的临床价值主要体现在以下几个方面。

传统的MCL一线治疗，尤其是针对年轻、体健的患者，往往依赖于高强度的联合化疗。虽然有效，但该类方案带来的急、慢性毒副作用显著。CHESS研究设计的精妙之处在于，其并未完全摒弃化疗，而是通过“靶向先行”的策略，利用泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR）这一高效、低毒的方案进行深度诱导治疗。研究结果也证实了这一策略的成功，ZR方案诱导治疗后，研究的CR率高达91.9%，且多数患者在2-4个周期内就能迅速达效，骨髓MRD阴性率也达到了92.0%。这为后续治疗创造了极佳的条件，使得短期、有限的化疗巩固成为可能。

在获得深度缓解后，该研究仅采用4个周期的短程R-DHAOx方案对MCL患者进行巩固。这是一种“做减法”的智慧，其理论基础是在MCL肿瘤负荷已大幅降低后，短期化疗足以清除残余的耐药克隆，从而避免了传统长周期化疗带来的累积性毒性。研究的安全性数据也支持了这一点，主要的3-4级血液学毒性（血小板减少）集中在化疗阶段，而前期的ZR诱导阶段则相当温和。正如研究结论所指，这种模式有望在不牺牲疗效的前提下，显著降低基于阿糖胞苷化疗的总体毒性负担。

尽管随访时间尚短（中位11.6个月），但研究已显示出令人鼓舞的生存数据，1年无进展生存率和总生存率分别达到了90.1%和96.7%。这一高效、低毒的特点，使得该方案不仅可能成为年轻、高危患者的新选择，也为那些无法耐受全程高强度化疗的年长或体质稍弱的患者提供了新的治疗机会。这代表了一种将靶向治疗的精准、低毒与化疗的深度清除能力有机结合的先进治疗理念。

当然，这一模式距离改变标准治疗仍有一段距离。研究为单臂设计，缓解率与生存数据只能与历史资料相互参照，无法证明缩短化疗周期不会牺牲远期疗效，这一问题最终需要随机对照研究来回答。方案中没有安排自体造血干细胞移植，而移植在年轻患者中的地位近年本身处于重新评估之中，因此该策略与含移植路径之间如何排序，目前尚无答案。维持治疗设定为不超过1年，同样属于经验性安排，能否依据残留病状态实现个体化停药，是值得进一步探索的方向。还需要指出的是，化疗阶段仍有75.8%的患者出现3-4级血小板减少，说明所谓减负主要体现在化疗周期数的压缩，而非单个周期毒性的减轻，患者在巩固阶段依然需要完整的支持治疗与密切监测。研究期间的两例死亡中，有一例源于新型冠状病毒感染，提示在靶向治疗叠加化疗的背景下，感染防控与疫苗接种等管理措施同样应当纳入整体方案考虑。

CHESS研究的初步结果是振奋人心的，其为初治MCL提供了一个极具吸引力的新治疗蓝图。当然，目前仍需更长时间的随访来评估该方案治疗MCL的远期疗效和生存获益的持久性。但无论如何，这项研究成功地展示了一条优化MCL一线治疗、实现“减毒增效”的可行路径，其所倡导的序贯治疗和个体化调整强度的理念，无疑将对未来的临床实践和研究方向产生重要启发。

参考文献

Qingqing Cai et al. Frontline treatment with zanubrutinib plus rituximab (ZR) followed by short course R-DHAOx in patients with mantle cell lymphoma (MCL): Results of the phase II CHESS clinical trial.. J Clin Oncol 42, 7062-7062(2024).
DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.7062

责任编辑：肿瘤资讯-杨翠
排版编辑：肿瘤资讯-Sally