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李剑教授：靶向先行，化疗减负！CHESS研究探索MCL一线治疗更优解，有望破解疗效与毒性平衡难题

10月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂与利妥昔单抗的联合已成为套细胞淋巴瘤（MCL）一线治疗的有效策略，而作为新一代高选择性BTK抑制剂，泽布替尼在MCL中已显示出良好的应用前景。根据一项II期CHESS临床试验（NCT04624958）的最新结果，采用泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR）作为MCL一线诱导治疗，继以短期R-DHAOx化疗方案，最后进行泽布替尼维持治疗的模式，在初治MCL患者中展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请北京协和医院李剑教授对其进行精彩点评，详情如下。

CR率达91.9%！“靶向诱导+短程化疗”一线治疗MCL实现减毒增效

该研究招募了既往未经治疗的MCL患者，其治疗流程分为三个阶段。首先，入组患者将接受ZR方案诱导治疗，直至获得完全缓解（CR）或最多治疗12个周期；随后接受4个周期的R-DHAOx方案（利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂）进行巩固治疗；化疗后达到CR的患者则继续接受最长不超过1年的泽布替尼单药维持治疗。研究的主要终点设定为ZR诱导治疗后的CR率，同时通过流式细胞术对MCL患者骨髓及外周血的微小残留病（MRD）水平进行评估。

研究于2020年10月~2023年11月完成了全部42例MCL患者的入组。患者的中位年龄为57岁，其中83.3%的患者为男性；92.8%的患者处于III-IV期，42.8%的患者依据简化MCL国际预后指数（MIPI）评分为中危或高危；病理学亚型方面，81.0%为经典型MCL 。

截至2024年1月的数据显示，入组患者接受ZR方案治疗的中位周期数为4个周期。在42例患者中，37例患者在治疗后接受了PET评估，结果表明ZR方案的最佳CR率（即主要终点）达到了91.9%（34/37），并且在这些达到CR的患者中，高达94.1%（32/34）是在2~4个周期迅速达成的。在深度缓解方面，研究的骨髓MRD阴性的CR率为92.0%（23/25）。其余5例MCL患者仍在接受ZR治疗，后续将进行PET评估。在完成了后续化疗且可进行疗效评估的27例患者中，仅有1例患者出现疾病进展。在中位随访11.6个月时，该队列的1年无进展生存率和总生存率分别为90.1%和96.7%。研究期间共发生两例死亡事件，死因分别为淋巴瘤进展和COVID-19。

在安全性方面，ZR诱导治疗期间发生的主要3-4级不良事件包括中性粒细胞减少症（3例）、乏力（2例）和转氨酶升高（1例）。而在后续的化疗阶段，75.8%的患者出现了3-4级的血小板减少症。

研究结论指出，ZR诱导治疗序贯短程R-DHAOx化疗的方案取得了积极的抗MCL疗效，并且这种策略可能在不削弱治疗效果的前提下，有效降低了基于阿糖胞苷化疗方案的毒性。

专家点评

李剑

主任医师博士生导师

北京协和医院血液内科主任
中华医学会血液学分会常委
北京医学会血液学分会副主任委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
中华医学会血液学分会罕见病学组组长
中华血液学杂志编委

李剑教授：这项研究直面了当前初治MCL治疗中的核心矛盾——即如何在追求深度、持久缓解与控制治疗相关毒性之间找到最佳平衡点。该研究的临床价值主要体现在以下几个方面。

传统的MCL一线治疗，尤其是针对年轻、体健的患者，往往依赖于高强度的联合化疗。虽然有效，但该类方案带来的急、慢性毒副作用显著。CHESS研究设计的精妙之处在于，其并未完全摒弃化疗，而是通过“靶向先行”的策略，利用泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR）这一高效、低毒的方案进行深度诱导治疗。研究结果也证实了这一策略的成功，ZR方案诱导治疗后，研究的CR率高达91.9%，且多数患者在2-4个周期内就能迅速达效，骨髓MRD阴性率也达到了92.0%。这为后续治疗创造了极佳的条件，使得短期、有限的化疗巩固成为可能。
在获得深度缓解后，该研究仅采用4个周期的短程R-DHAOx方案对MCL患者进行巩固。这是一种“做减法”的智慧，其理论基础是在MCL肿瘤负荷已大幅降低后，短期化疗足以清除残余的耐药克隆，从而避免了传统长周期化疗带来的累积性毒性。研究的安全性数据也支持了这一点，主要的3-4级血液学毒性（血小板减少）集中在化疗阶段，而前期的ZR诱导阶段则相当温和。正如研究结论所指，这种模式有望在不牺牲疗效的前提下，显著降低基于阿糖胞苷化疗的总体毒性负担。

尽管随访时间尚短（中位11.6个月），但研究已显示出令人鼓舞的生存数据，1年无进展生存率和总生存率分别达到了90.1%和96.7%。这一高效、低毒的特点，使得该方案不仅可能成为年轻、高危患者的新选择，也为那些无法耐受全程高强度化疗的年长或体质稍弱的患者提供了新的治疗机会。这代表了一种将靶向治疗的精准、低毒与化疗的深度清除能力有机结合的先进治疗理念。

CHESS研究的初步结果是振奋人心的，其为初治MCL提供了一个极具吸引力的新治疗蓝图。当然，目前仍需更长时间的随访来评估该方案治疗MCL的远期疗效和生存获益的持久性。但无论如何，这项研究成功地展示了一条优化MCL一线治疗、实现“减毒增效”的可行路径，其所倡导的序贯治疗和个体化调整强度的理念，无疑将对未来的临床实践和研究方向产生重要启发。

参考文献

Qingqing Cai et al. Frontline treatment with zanubrutinib plus rituximab (ZR) followed by short course R-DHAOx in patients with mantle cell lymphoma (MCL): Results of the phase II CHESS clinical trial.. J Clin Oncol 42, 7062-7062(2024).
DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.7062

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally