据统计，全球超过三分之一的肺癌新发病例和肺癌相关死亡发生在我国（分别为37.0%和39.8%）。尽管吸烟是肺癌的主要危险因素，但仍有约25%的肺癌新发病例发生在从未吸烟或仅少量吸烟（一生吸烟支数＜100支）的人群中。随着吸烟率的逐渐下降，肺癌患者中从未吸烟人群的比例逐渐提升，基于此，需要更进一步深入探索从不吸烟者的真实肺癌风险（LCNS）。
近期发表的一项研究，应用当地电子健康记录（EHR）数据库，将个体吸烟信息与肺癌登记数据在人群水平上进行分析，旨在基于该大型人群动态队列数据评估LCNS的发病趋势。
研究设计
该研究应用了宁波市鄞州区的区域EHR数据库，作为我国东部的一个经济发达地区，该区2020年约有160万居民。2006年以来，鄞州区一直在收集该地区所有医院和社区卫生中心居民的EHR。2009年以来，该区域EHR数据库已与各种行政数据库的数据整合，包括一般人口统计学特征、健康检查信息、住院和门诊电子病历、健康保险数据库、癌症登记和死亡证明数据库。这些公共卫生信息和临床数据通过唯一个人标识符无缝互连。目前，鄞州区98%的人口已成功注册区域EHR，并拥有有效的医疗保健标识符。该区域EHR数据库涵盖了指定区域内居民从出生到死亡的所有健康相关活动。鄞州区EHR数据库的详细描述已在其他地方发表。
研究者基于该EHR数据库开展了这项回顾性动态队列研究，纳入了2009年1月1日至2020年12月31日期间所有18—100岁、有可用随访数据且从未吸烟的参与者数据，并通过癌症登记收集了肺癌病例，通过死亡证明数据库收集了死亡数据。当参与者被纳入EHR数据库时，他们的吸烟状态由鄞州区疾病预防控制中心培训的初级保健专业人员使用标准问卷收集。吸烟状态记录在EHR数据库的健康行为模块中，分为“当前吸烟者”“前吸烟者”“戒烟者”和“从不吸烟者”这四个互斥的类别。
研究结果
发病率、死亡率和生存率的趋势
在研究纳入的1080317名自报从未吸烟的个体中，有662362名女性（61.31%），年龄在18—100岁之间（中位年龄为37.33[27.19—49.44]岁），共发现4061例肺癌发病病例（其中2391名为女性，占58.88%），总随访时间为886万风险人年（女性为552万，占62.30%）。其中，腺癌是最常见的病理类型，占从不吸烟男性肺癌的61.13%和从不吸烟女性肺癌的90.31%。
男性LCNS的粗发病率为每10万人年49.94例，女性为43.35例。按照2000年中国标准人口进行标准化后，男性LCNS的年龄标准化率（ASR）为每10万人年28.71例，女性为23.51例。
从发展趋势看来，在从不吸烟的男性中，基于发病率的死亡率ASR在整个期间保持平稳，2014年和2020年分别为每10万人年11.07例和10.79例。男性LCNS的2年相对生存率显著提高，从2010年诊断的39%提高到2018年诊断的64%。
在从不吸烟的女性中，死亡率保持不变，2014年和2020年分别为每10万人年5.27例和5.32例。女性LCNS的2年相对生存率显著提高，从2009年诊断的57%提高到2018年诊断的86%。
按年龄分层的发病率
男性的LCNS发病率通常高于女性，总体男性与女性的IRR为1.15（95%CI为1.08—1.12）。然而，在55岁以下的年轻从不吸烟女性中，肺癌发病率更高。相应地，随着年龄增长，男性和女性的肺癌IRR逐渐从35岁以下的0.44增加到85岁以上的2.95。
按组织学类型分层的发病率
在两种性别中，腺癌的发病率均急剧上升，而非腺癌组织学类型的发病率略有上升或保持不变。
在从不吸烟的男性中，腺癌的发病率从每10万人年的11.18例增加到30.57例，而非腺癌组织学类型的发病率从每10万人年的9.06例略微增加到12.83例。
在从不吸烟的女性中，腺癌的发病率从每10万人年的11.32例增加到48.22例，而非腺癌组织学类型的发病率从每10万人年的2.24例稳定增加到2.88例。
发病年龄平均值的趋势
男性的LCNS发病年龄平均值保持稳定（从67.80岁到64.69岁；β=-0.12，SE=0.10，p=0.279）。女性的发病年龄平均值显著下降（从63.87岁到59.30岁；初始β=-0.33，SE=0.07，p=0.001）。
按照2000年中国标准人口进行年龄标准化后，女性的下降趋势仍然显著（β=-0.58，稳健SE=0.16，p=0.005），在残差自相关性校正后（Durbin-Watson（d）=0.790，p=0.043；初始β=-0.58，SE=0.14，p=0.002）。男性在标准化后未出现显著关联（β=-0.21，SE=0.15，在2014—2020年期间，男性和女性的腺癌发病年龄标准化平均值均显著下降（男性：β=-0.49，SE=0.12，p=0.008；女性：β=-1.03，SE=0.20，p=0.004）。非腺癌组织学类型的发病年龄标准化平均值保持不变（男性：β=0.43，SE=0.19，p=0.075；女性：β=0.14，SE=0.73，p=0.884）。
研究结论与讨论
这项基于人群EHR数据库的队列研究分析了我国一地区在过去12年期间LCNS的发病率、死亡率、生存率以及发病年龄的变化趋势。从2009年到2020年，LCNS的发病率呈现出显著的上升趋势，尤其是在女性和年轻人群中。研究者发现腺癌的发病率迅速上升，而其他组织学类型的发病率则相对稳定。LCNS患者的2年生存率有所改善，而LCNS的死亡率趋势则保持稳定。在女性中，LCNS的平均发病年龄显著下降，但在男性中并未出现这种情况。
如果将LCNS视为一种单独的癌症类型，并与其他癌症进行排名比较，那么LCNS的高发病率使其成为男性中第二常见的新发癌症，以及女性中第四常见的新发癌症。这项研究中的LCNS发病率与中国国家癌症登记处的肺癌发病率相当。正如预期，从未吸烟男性的肺癌发病率（每10万人中有28.71例）低于男性整体肺癌发病率（每10万人中有50.29例），这是因为吸烟相关的肺癌发病率更高。相比之下，从未吸烟女性的肺癌发病率（每10万人中有23.51例）占女性肺癌病例的大多数（每10万人中有26.29例）， 这可能是因为中国女性吸烟的流行率极低（2.1%）。
目前，关于LCNS发病率的研究资料稀缺，主要来自欧洲和美国，且大多基于包含吸烟信息的队列。这项研究是东亚地区首次由当地研究者开展的基于人群的研究。在本研究中，研究者观察到从2009年至2020年，从未吸烟者中肺癌发病率显著增加，男性增加了5倍，女性增加了14倍。LCNS发病率的这种上升与欧洲和美国的研究结果略有差异，导致差异的原因可能在于种族差异、研究时期和风险暴露等因素，但对比东亚地区的同类研究，则得到了一致的结论。
除了发病率的显著增加外，死亡率却保持稳定，这种以发病率急剧上升和死亡率稳定为特征的流行病学模式提示了肺癌过度诊断的可能性。这种趋势在东亚女性中被广泛观察到，特别是在低剂量螺旋CT（LDCT）筛查引入之后。本研究中LCNS的2年生存率明显高于随机临床试验中报告的生存率，这进一步强化了研究者对过度诊断的假设。既往研究显示，通过LDCT早期发现肺癌可以导致极高的生存率（例如，10年生存率90%）。因此，本次研究中观察到的2年生存率的增加可能主要归因于早筛早诊，而非治疗的进步。
LCNS发病率的大幅增加可能归因于早期惰性肺癌的检测增加及其相应比例的增加。自2011年LDCT筛查的获益发表以来，中国已将LDCT纳入国家肺癌筛查计划的一部分。LDCT的广泛实施导致肺癌诊断发生了显著变化，更多病例在早期被检测出来。
这项研究揭示了女性在年轻时对LCNS的易感性更高，这与55岁及以上男性LCNS发病率更高形成对比。有趣的是，LCNS的平均发病年龄在女性中显著下降，但在男性中并非如此。具体来说，腺癌的平均发病年龄显著下降，而其他组织学类型的发病年龄则保持不变。这种观察到的年龄趋势似乎受到LDCT筛查的影响，LDCT筛查可以更频繁地检测出具有磨玻璃样特征的肺腺癌。这些特征在年轻、从未吸烟的女性中比男性更为普遍。
LCNS在各个年龄组的发病率上升表明风险暴露增加。传统上，人们认为二手烟、职业致癌物暴露、烹饪油烟、环境空气污染或遗传易感性等因素会增加LCNS的风险。但在中国，主动吸烟的流行率下降以及在公共场所实施禁烟法律减少了二手烟的暴露。随着传统空气污染暴露职业向新型绿色生产力的转变、室内通风的改善以及强力抽油烟机的广泛使用，职业致癌物和烹饪油烟可能已经减少，不太可能在LCNS发病率的上升趋势中发挥主要作用。但环境空气污染可能会增加LCNS的风险，遗传因素可能也是重要的影响因素。但总之，更进一步的研究对于识别导致LCNS增加的因素以及加深我们对LCNS病因学的理解至关重要。
当然，这项研究也存在局限性。首先，研究根据自我报告而非更客观的生化测试来定义从不吸烟状态，这可能导致吸烟状态的误分类。其次，研究纳入了18-100岁的参与者，排除了18岁以下和100岁以上的人群。第三，对于迁出该地区的参与者，可能存在随访丢失的情况，这些参与者可能在之后的人生中患上肺癌。最后，考虑到研究开展的背景是中国东部的发达城市，因此结论也无法推广到其他人群中。
总之，这项研究发现，从2009年到2020年，从未吸烟者的肺癌发病率显著上升，特别是在女性和年轻人群中。从未吸烟者的腺癌发病率增加，而非腺癌组织学类型变化不大。使用低剂量螺旋CT（LDCT）成像进行早期检测可能促成了LCNS发病率的增加以及按性别、年龄和组织学类型划分的差异。未来，迫切需要进一步的研究来确定病因学原因。
[1] Ge X, et al. Trends in the incidence of lung cancer in never smokers in Eastern China: a retrospective population-based cohort study using regional electronic health records. BMJ Open. 2025 Sep 9;15(9):e104941.
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