约25%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在诊断时处于早期，对于可手术的早期NSCLC患者，标准治疗方法是手术切除与纵隔淋巴结清扫。立体定向放疗（SBRT）是适用于不可手术患者的治疗策略，但目前其应用已逐渐扩展至高风险、甚至标准风险的可手术患者。不同专家对于外科手术和SBRT的倾向性存在差异，一些专家认为，对比亚肺叶切除手术，SBRT可能具有更好的局部控制效果，更接近肺叶切除。
对比手术和SBRT的最佳方法是在基线特征类似的患者中开展随机对照研究，并以总生存期（OS）作为主要研究终点，然而这类研究开展较为困难。近期发表的一篇综述尝试在2020年以后发表的研究中，对比SBRT与手术用于标准/高风险的早期肺癌患者的证据，以评估最佳的局部干预策略[1]。
研究方法
研究者在2024年12月于PubMed上使用以下关键词进行检索：
手术 vs. SBRT 早期NSCLC；
手术 vs. 放疗 早期NSCLC；
手术 vs. 放疗 早期肺癌；
手术 vs. SBRT 早期肺癌
研究者优先审查了2020年及以后发表的研究，包括荟萃分析、系统综述、倾向匹配研究、回顾性审查、国家数据库分析和临床试验。总计检索到了121篇文章，其中根据研究设计和结果的普遍性、包括可手术和不可手术患者以及仅限于I期和II期肺癌患者人群等因素，选择了13篇文章。研究者还在ClinicalTrials.gov上审查了有关正在进行的随机试验的信息，除了两项正在进行的随机试验外，还包括了2020年之前的随机综述以供参考。研究仅考虑了用英语撰写的论文。
表1. 研究筛选策略
非随机对照研究数据
局部/远处复发风险存在差异，但手术患者的生存结局更好
多项研究中，尽管SBRT和手术治疗后的复发数据并不一致，但其均报告了手术在生存方面的优势。
Snider等人开展的一项对206名倾向评分匹配患者的分析中，对比SBRT，肺叶切除或亚肺叶切除的OS和无进展生存率显著更高，不过在新的恶性结节的发生率或远处复发率方面并没有显著差异。
Miki等人对538名患者的分析报告指出，接受手术的患者的3年OS率显著更高，然而局部和远处复发率以及肺癌特异性生存率（LCSS）在两组之间并没有显著差异。Park等人对48对年龄≥75岁的患者进行的倾向评分匹配分析发现，手术与显著更高的5年OS率相关，然而，尽管接受SBRT的患者的区域复发率显著更高，但癌症相关的复发或死亡率并没有差异。值得注意的是，该研究中的每一名手术患者都进行了彻底的淋巴结清扫，平均每名患者切除20个淋巴结。考虑到高达12%的早期NSCLC患者在根据淋巴结病理结果重新分期后，分期会发生变化，SBRT治疗缺乏对淋巴结的准确评估是一个令人担忧的问题。此外，考虑到癌症复发的模式相似，这些研究可能受到不准确的倾向匹配的影响，可能会使结果产生偏向于手术的偏倚。
SBRT患者可能有更好的短期生存表现，手术患者长期生存更优
一些研究使用了大型数据库，如国家癌症数据库（NCDB），来报告分析结果。研究结果指出，接受SBRT治疗的患者的短期生存率更高，这可能与手术相关的死亡率而非癌症相关的死亡率有关。然而，由于数据收集的局限性，这些分析无法充分评估合并症以及影响治疗选择（SBRT或手术）的因素。
Udelsman等人开展的分析纳入了2012年至2018年之间接受手术切除或SBRT治疗的30658名患者，其中大多数患者接受了肺叶切除，包括部分楔形切除，需要注意的是其中SBRT组并非所有患者都经过病理学证实为恶性肿瘤。接受手术的患者的90天死亡率显著高于接受SBRT的患者，但接受手术的患者的5年OS率显著更高，其中，肺叶切除后的5年OS率为73%，肺段切除后为72%，楔形切除后为62%，SBRT后为56%。无论手术切除的范围如何，手术的OS结局都显著高于SBRT。
Khorfan等人查询了2004年至2016年之间的NCDB，同样报告手术的生存结果显著更好。研究中，大多数患者接受了肺叶切除，包括接受亚肺叶切除和楔形切除的患者。手术患者的5年OS率为57%，接受SBRT的患者为38%，楔形切除患者的5年OS率为49%。然而，在最初的2年里，接受SBRT治疗的患者的生存率更高。
Rosen等人分析了13562名没有合并症并接受了肺叶切除或SBRT治疗的患者。结果显示，接受肺叶切除的患者的5年OS率显著高于接受SBRT的患者，分别为59%和29%。同样，在手术后的生存率变得更好之前，在前7.5个月，接受SBRT治疗的患者的生存率更高。
在这三项研究中，最初观察到的SBRT的生存优势可能与手术相关的发病率有关，然而，由于数据收集的性质，无法进行更准确的亚组分析。研究均报告手术患者的长期生存率更高，在这一方面有所预期，因为接受手术的患者被评估可能有更好的心肺功能，能够承受手术，而不适合进行手术的患者可能会对SBRT组的生存率产生负面影响。这些潜在的健康差异很难在医院之间进行比较，并且可能会使国家数据库分析的结果产生偏差。同样值得注意的是，这些研究中，SBRT组中包括了拒绝接受手术的患者，不过所占比例较小。
不同手术方式对治疗结局的影响
由于不同中心评估患者是否可手术、如何手术的标准不同，患者的主观意愿也难以量化，将回顾性研究的结果推及至一般人群存在困难。然而，尽管存在这些挑战，系统综述和荟萃分析汇总了可用的数据来对比SBRT与手术，不过由于研究之间的高度异质性，这些研究结果的适用范围有限。
Peng等人对比了楔形切除与SBRT的治疗结局，尽管楔形切除与显著更高的OS相关，但两组之间的无病生存期（DFS）并没有显著差异。并非所有研究都报告了5年OS率和DFS率。Viani等人分析了29511名患者的报告指出，接受手术的患者的3年OS率和LCSS显著更高，无论手术切除的范围如何，两组之间的局部控制并没有显著差异。Ijsseldijk等人进行的一项系统综述和荟萃分析分析了截至2018年的100项研究，其中大多数是非对照性研究，尽管OS和DFS的结果都倾向于手术而不是SBRT，但研究者仍然指出，在估计生存率时，汇总分析的异质性相当大。
Park等人评估了SBRT和切除术后与生活质量相关的短期和长期结果，研究同样指出，SBRT在短期发病率和生活质量方面具有优势，然而长期的OS和LCSS都显著倾向于手术。尽管这些研究存在高度异质性，但仍然提示，手术的OS结果对比SBRT更有利。
非对照研究的局限性：患者的异质性与不同手术风险患者的占比
不同患者间的异质性是分析这些研究时需要考量的因素。接受手术的患者可能合并症更少，身体状态更好，虽然可以通过倾向匹配改善患者群体之间的差异，但匹配的紧密程度将受到潜在匹配库的限制，以及从回顾性和大型数据库研究中获得的两组之间可测量的协变量的数量的限制。因此，即使进行了倾向评分匹配，也不能认为考虑了所有可能的影响手术治疗结果的因素。
另一个需要考量的因素是高风险可手术患者和标准风险可手术患者的相对分布。高风险患者可能由于心肺功能受损而死于合并疾病而非癌症。对比手术，SBRT在短期内对生活质量的影响可能较小。但标准风险可手术患者更能耐受手术，如果未能得到合适的治疗，更有可能死于癌症。因此，前瞻性随机研究才是对比患者的最佳方式，因为这样才能真正在较为相似的患者群体中进行对比，并使用统一的数据收集和结果分类方法。
表2. 不同研究中SBRT与手术治疗的OS差异
随机对照研究
三项随机对照研究尝试对比了早期NSCLC接受SBRT或手术切除的OS。其中两项试验纳入了标准风险患者（肺叶切除候选患者），分别是STARS试验，对比射波刀与手术切除用于I期NSCLC的随机研究（NCT00840749），以及ROSEL试验，用于评估早期（IA期）肺癌的手术或立体定向放疗（NCT00687986）。这两项研究都纳入了T2N0M0期的患者。然而，这两项研究的入排标准存在一些差异。ROSEL研究纳入了在影像学上有恶性肿瘤证据但未经病理学诊断的患者，而STARS研究的所有受试者都要求进行组织活检以得到明确的恶性肿瘤诊断。ROSEL研究排除了肿瘤距离肺门结构<2cm的患者，而STARS未设置该标准。STARS研究中，接受SBRT治疗的患者接受的放疗剂量为50-54Gy，而ROSEL研究中则为54-60 Gy。不过这两项研究中的手术切除方式是相似的，患者至少接受了肺叶切除或袖状切除，并进行纵隔淋巴结清扫。
第三项研究是ACOSOG Z4099研究（RTOG1201；NCT01336894），该研究关注高风险可手术患者，并纳入了被认为不适合肺叶切除但仍然被认为适合亚肺叶切除的患者。不幸的是，由于未能招募到足够的患者，所有三项研究都关闭了。在计划招募的2410名患者中，只有68名（2.8%）成功入组。导致这种情况的因素很多，让患者随机接受两种截然不同的治疗方案，其研究设计本身极具挑战性，患者会对此产生质疑，对于医生而言，解释研究设计也需要耗费大量精力。
基于已经入组的患者数据，Chang等人汇总了STARS研究和ROSEL研究中分别入组的36名和22名患者的数据并进行分析，指出接受手术切除的患者的OS显著低于接受SBRT的患者，接受SBRT和手术切除的患者的3年OS率分别为95%和79%，无复发生存率则没有临床意义上的差异。这项汇总分析存在局限性，因为最终入组的患者仅占两项研究计划总招募人数的2.9%，手术后的并发症也高于预期。例如，手术死亡率为4%，这显著高于胸外科医师协会数据库研究中报告的1.4%。此外，80%的手术是开胸手术，11%的患者甚至未接受肺叶切除。
正在进行的研究
目前，有两项正在进行的多中心随机试验将对比手术与SBRT，两项研究均即将完成招募。
一项III期研究（Stablemates；NCT02468024）旨在评估JoLT-Ca亚肺叶切除（SR）与立体定向消融放疗（SABR）用于高风险手术肺癌患者的治疗。该研究采用了一种“随机同意”方法。与传统的随机研究不同，患者在筛选和随机分组后才被告知研究内容，患者可以选择继续按照随机分配的治疗组接受治疗，如果患者接受，则继续接受治疗并随后进行随访。尽管这种方法存在一些偏差，但患者的基线特征应该相似，并且所有患者都将有相似的结果评估和随访时间。此前，在NSABP B-06研究中，该方法成功在乳腺癌患者中对比了乳房切除术与乳房肿块切除术+放疗，从而改变了乳腺癌的治疗标准。在该研究中，随机分配和自主选择治疗组的患者的预后没有差异。Stablemates研究目前已有233名患者入组，计划招募272名患者。主要研究终点是3年OS率，次要结果包括5年PFS率和5年OS率，以及治疗相关的毒性。
另一项随机对照研究是VALOR，同样旨在对比手术与SBRT的治疗结局。研究目标入组人数为670名。与Stablemates研究不同，VALOR研究包括了标准风险患者。接受手术切除的患者将接受肺叶切除或任何解剖性肺切除。主要终点是OS。次要终点包括EORTC QLQ-C30和LC 13调查的5年随访生活质量结果，基于圣乔治呼吸问卷的呼吸功能，EuroQOL-5D评估的调整后生活质量年，死亡原因，疾病复发和1秒用力呼气量。
专家点评
此前，手术被认为是早期可手术NSCLC患者的标准治疗方案，但随着放疗技术的发展，作用精准的SBRT同样获得了广泛的应用，特别是对于不适宜接受手术治疗的患者。本篇综述尝试在非随机对照研究、随机对照研究中分析SBRT和手术的预后差异，总体看来，以临床金标准OS作为评估指标，目前的证据更倾向于手术而非SBRT用于早期NSCLC，特别是在标准风险可手术患者中。即使对于高风险可手术患者，手术仍应被视为标准治疗方法。
当然，研究也提示了SBRT在短期生存率方面的优势，但这更提示我们需关注对手术过程及术后并发症管理方面的优化。研究指出，根据目前的证据，建议对所有可手术的早期NSCLC患者进行包括纵隔淋巴结清扫的手术切除。对于不适合手术的患者，SBRT是标准治疗方法。
未来，随着类似Stablemates和VALOR这样的随机研究的开展，我们将更好地了解不同患者群体中SBRT和手术的应用价值，并进一步优化临床流程。
[1] Drake L, et al. Current evidence and ongoing trials for surgery versus stereotactic body radiation therapy (SBRT) for early-stage non-small cell lung cancer: a narrative review. Transl Lung Cancer Res. 2025 Aug 31;14(8):3153-3160. doi: 10.21037/tlcr-2025-387.
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