2025年10月19日，由我国学者牵头、全部在中国完成的III期临床研究OptiTROP-Lung04在线发表于全球顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM），并同步在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会主席论坛进行全球口头报告。该研究首次证实：TROP2抗体偶联药物（ADC）芦康沙妥珠单抗在EGFR突变、经EGFR-TKI治疗失败但尚未接受含铂化疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）中，不仅显著延长无进展生存期（PFS），更实现具有统计学意义的总生存期（OS）延长，成为全球首个在该人群中带来明确OS获益的TROP2 ADC单药治疗方案，标志着中国原研创新药正式引领肺癌耐药治疗新范式。
中山大学附属肿瘤医院主任医师、教授、中肿国家重点实验室PI、博士研究生导师
国家高层次人才项目青年人才
广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才
广东省杰出青年医学人才
广州市珠江科技新星
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
CSCO鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员
广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员
广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员
研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究
主要课题：主持国家重大研发计划（子课题）、国自然（6项）
代表论著：Cancer Cell、JCO、Lancet Oncology（2篇，2021，2018）、STTT、 Molecular Cancer、 Nature Communications、J Thorac Oncol、Clinical Cancer Research、JITC等
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突破耐药困局：单药ADC实现PFS与OS双重获益
Q1：方教授您好，恭喜由您作为第一作者的OptiTROP-Lung04研究荣登《新英格兰医学杂志》，并同步在ESMO主席论坛公布。首先请您解析该研究为EGFR突变TKI耐药治疗领域带来的临床价值。
方文峰教授：过去二十余年，针对EGFR突变晚期非小细胞肺癌的靶向治疗已形成以三代EGFR-TKI为主导的治疗格局。然而，靶向治疗并非根治性手段，患者最终均会进展耐药。耐药后，临床治疗回归以含铂双药化疗为基础的策略，可联合或不联合抗血管生成药物，部分方案进一步叠加免疫治疗。尽管治疗选择多样，患者整体预后仍不理想，OS获益不显著，亟需开发更高效、更安全的新药与新方案。
在此背景下，我们聚焦新一代抗体偶联药物（ADC）——芦康沙妥珠单抗。芦康沙妥珠单抗通过双重稳定机制、双重释放机制和三重抗肿瘤作用（细胞内杀伤、旁观者效应、瘤周释放），实现了疗效与安全性的优化平衡。
早期I/II期研究显示，在EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中，其单药客观缓解率超过50%，中位无进展生存期达9-10个月。更为关键的是，基础与转化研究发现，EGFR突变肿瘤对TROP2 ADC的内吞活性显著高于EGFR野生型肿瘤，提示该人群是TROP2 ADC的优势群体。
基于上述发现，我们首先在三线治疗人群中开展OptiTROP-Lung03研究，证实芦康沙妥珠单抗相较于多西他赛显著延长PFS（6.9个月 vs 2.8个月，HR 0.30，P<0.0001），并观察到总生存获益（P=0.0070）。该结果支持其于2025年3月在中国率先获批用于EGFR-TKI及含铂化疗双重失败后的三线治疗。
随后，我们将治疗线数前移，启动OptiTROP-Lung04研究，聚焦EGFR-TKI治疗失败但尚未接受含铂化疗的二线人群。该全国多中心、随机、开放标签III期研究显示：芦康沙妥珠单抗组中位PFS为8.3个月，显著优于含铂化疗组的4.3个月（HR=0.49，P<0.001），疾病进展或死亡风险降低51%；同时，总生存期亦呈现显著获益（HR=0.60，双侧P=0.001），死亡风险降低40%。尽管OS数据尚未成熟，但模型预测其绝对生存获益有望超过12个月。
图2. BIRC评估的无进展生存期（PFS）
该研究的临床价值体现在三方面：第一，首次在EGFR-TKI耐药二线人群中证实单药ADC优于标准含铂双药化疗，打破“必须联合多药”的传统模式；第二，实现PFS与OS双重显著获益，为患者带来确切的长期生存延长；第三，单药方案使用便捷、毒性可控，显著提升治疗可及性与患者依从性。该药已于9月30日正式获批用于该适应症，标志着临床实践的重大进步。
从机制洞察到全球引领：中国创新药的精准突围之路
Q2：芦康沙妥珠单抗作为全球首款获批肺癌适应症的TROP2 ADC，如今又成为首款获批EGFR TKI耐药治疗的ADC药物。您作为核心研究者之一，能否谈一谈中国学者、中国创新药物是如何一步步做到国际认可、引领全球的。
方文峰教授：国际上已有两款TROP2 ADC（Dato-DXd与Sacituzumab Govitecan）在非小细胞肺癌领域开展III期研究，但均以失败告终。其共同策略是面向包含鳞癌与非鳞癌、驱动基因阳性与阴性在内的广泛人群，在一线免疫联合化疗失败后挑战多西他赛。然而，由于整体疗效优势有限，未能达到主要终点。
相比之下，我们的研发路径强调精准人群选择与机制驱动。早期临床观察提示，EGFR突变患者对芦康沙妥珠单抗单药的疗效显著优于野生型人群；随后的机制研究进一步证实，EGFR信号通路激活可增强TROP2介导的网格蛋白依赖性内吞（CME），从而促进药物高效内化并释放细胞毒素载荷。这一发现为适应症开发提供了坚实的科学依据。
基于此，我们果断将研发聚焦于EGFR突变这一高度敏感亚群，从三线验证到二线突破，形成清晰的证据链。OptiTROP-Lung04不仅成为该领域全球首个在该人群中实现OS显著获益的III期研究，更同步发表于《新英格兰医学杂志》并入选ESMO主席论坛——后者每年仅遴选约8–10项最具突破性的研究。
这一成功并非偶然，而是中国研究团队立足本土临床需求、以机制研究为先导、以精准开发为策略、以高质量临床研究为支撑的系统性成果，标志着中国创新药研发已从“跟随”走向“引领”。
多策略并存下的最优解：如何为EGFR耐药患者精准排兵布阵
目前EGFR TKI耐药治疗领域主要有以下几种诊疗模式：芦康沙妥珠单抗单药治疗模式，免疫&抗血管生成联合化疗模式，EGFR/c-MET双抗联合化疗模式以及化疗联合抗血管生成模式。相比其他治疗模式，您如何看待芦康沙妥珠单抗治疗的优势？针对EGFR TKI耐药患者后续治疗，您会如何排兵布阵？
方文峰教授：当前EGFR-TKI耐药后的治疗策略日益多元化，包括芦康沙妥珠单抗单药、免疫联合抗血管生成+化疗、EGFR/c-MET双特异性抗体联合化疗，以及传统化疗联合抗血管生成等。在多种选择中，芦康沙妥珠单抗展现出独特优势。
首先，疗效明确：OptiTROP-Lung04研究显示，其ORR达60.6%，中位PFS为8.3个月，OS HR为0.60，显著优于含铂化疗。其次，安全性良好：严重治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为9%，未观察到间质性肺病（ILD）、免疫相关不良反应（irAE）、高血压或蛋白尿等典型毒性，且无治疗相关死亡。第三，用药便捷：单药静脉输注，无需复杂联合，便于基层实施，提升患者依从性。
在临床排兵布阵方面，我建议采取个体化策略：
对于无明确耐药机制、体能状态良好的患者，优先推荐芦康沙妥珠单抗单药，因其疗效确切、安全性高、使用简便；
若检测到MET扩增，则EGFR-TKI联合MET抑制剂应作为首选，实现精准靶向干预；
对于PD-L1高表达或肿瘤突变负荷（TMB-high），可考虑免疫联合方案，如化疗+贝伐珠单抗+PD-1抑制剂，以期获得免疫治疗获益。
总体而言，治疗决策应综合评估患者的耐药机制、肿瘤生物学特征、体能状态、药物可及性及经济负担，以实现长期、稳定的临床获益。
拓展至KRAS突变人群：TROP2 ADC的泛适应潜力初现
Q4：当前KRAS突变NSCLC的治疗尚处于早期探索，而本次ESMO大会上公布的SKB264-II-08研究KRAS突变队列，不仅纳入了常见的KRAS G12C突变患者，也覆盖了G12D等罕见突变类型。请您谈谈，该研究为这类患者的治疗带来了哪些重要提示？
方文峰教授：KRAS突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因变异之一，其中KRAS G12C已有靶向药物获批，但非G12C亚型（如G12D、G12V等）仍缺乏有效治疗手段。目前，此类患者一线标准治疗为化疗联合免疫，后线选择极为有限。
SKB264-II-08研究纳入了既往接受标准治疗失败的KRAS突变晚期NSCLC患者，其中非G12C突变占比达56%。结果显示，芦康沙妥珠单抗单药治疗的客观缓解率为25%，中位无进展生存期达到9.6个月，数值上优于多西他赛，且G12C与非G12C亚型疗效相当。
该研究的重要启示在于：TROP2在KRAS突变肿瘤中普遍高表达，芦康沙妥珠单抗通过靶向TROP2蛋白而非KRAS突变本身，成功规避了不同亚型间的异质性，为整个KRAS突变人群提供了一种泛适应性的治疗新选择。这对于尚无标准靶向治疗的非G12C患者而言，具有重要的临床意义，有望填补当前治疗空白。
破解免疫单药瓶颈：“ADC+免疫”联合开启一线新可能
Q5：我们知道，当前PD-L1高表达（TPS≥50%）患者的一线标准治疗是PD-1单药免疫治疗，但仍有相当一部分患者无效或很快耐药，存在巨大未满足的临床需求。研究探索的“ADC+免疫”新模式，是否有望攻克这个难题？
方文峰教授：PD-1单药在PD-L1高表达（TPS≥50%）患者中的客观缓解率约为30%–40%，中位无进展生存期仅5–6个月，提示大量患者存在原发或继发耐药。如何提升疗效，延缓耐药，是当前免疫治疗面临的核心挑战。
我们在ESMO公布的SKB264-II-04研究显示，芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）在PD-L1阳性患者中展现出卓越疗效：整体客观缓解率达70%；其中，PD-L1 1%–49%患者ORR为68%，PD-L1≥50%患者ORR高达76%，肿瘤缓解显著优于历史单药数据。
协同机制在于：芦康沙妥珠单抗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原，激活树突状细胞，促进T细胞浸润，将“免疫冷肿瘤”转化为“免疫热肿瘤”，从而增强PD-1抑制剂的抗肿瘤免疫应答。
目前，我们已在全球启动多项III期临床研究：在PD-L1阳性人群中，评估“芦康沙妥珠单抗+帕博利珠单抗”对比“帕博利珠单抗单药”；在PD-L1阴性人群中，对比“芦康沙妥珠单抗+帕博利珠单抗”与“化疗+帕博利珠单抗”。我们期待这些研究能够验证“ADC+免疫”联合策略的优越性，并推动其成为一线治疗新标准，为更多患者带来深度且持久的临床获益。
1. Zhang L, et al. OptiTROP-Lung04: A phase III study of sacituzumab govitecan versus platinum-pemetrexed chemotherapy in EGFR-mutant NSCLC after TKI failure. ESMO Presidential Symposium 2025.
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