胃癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。尤其在中国，胃癌的疾病负担尤为沉重，新发病例数和死亡病例数约占全球总数的一半。Claudin 18.2作为胃癌细胞表面特异性高表达的蛋白，已成为极具潜力的药物靶点。针对该靶点的药物研发，特别是抗体药物偶联物（ADC）的开发，已成为全球抗肿瘤领域的前沿热点。
2025年ESMO大会上，由中国本土药企研发的新型ADC药物SKB315公布了其重要的研究成果，引起了学界广泛关注。Claudin 18.2作为胃癌中的热门靶点，相关研发竞争激烈。SKB315如何凭借其创新设计与卓越数据脱颖而出？它的成功又反映出中国创新药研发怎样的发展变迁？【肿瘤资讯】特邀该研究的Leading PI中国医学科学院北京协和医院巴一教授和该研究第一作者天津市肿瘤医院邓婷教授，从研发理念、临床数据到未来展望，对SKB315进行系统性解读。
教育部“新世纪人才”、人社部“国家百千万人才”
享受国务院特殊津贴
中国医学科学院北京协和医学院长聘教授
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会副主任委员
国家卫健委结直肠癌指南专家
中国抗癌协会罕见突变及罕见肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持专业委员会第一任主任委员
中国医师协会肿瘤分会前副会长
主任医师、硕士生导师
中国抗癌协会胃癌/肿瘤支持治疗专委会 常务委员
中国抗癌协会RARE/CMUP专委会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤内科/药物临床研究专委会 委员
CSCO肿瘤药物临床研究专委会 常务委员
CSCO青年专家委员会 常务委员
天津抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会 副主任委员
北京癌症防治学会结直肠癌专委会 副主任委员
Q1：巴一教授，您好。作为SKB315研究的Leading PI，能否请您介绍一下这项研究的背景和初衷？
巴一教授：我们很早便关注Claudin 18.2靶点，主要因其在正常组织中的表达相对有限，而在胃癌等恶性肿瘤中却呈现特异性高表达。在胃癌进展过程中，恶性增殖会破坏细胞的极性与连接结构，这使得原本隐匿的Claudin 18.2靶点大量暴露于肿瘤微环境中，极大地提高了药物靶向的可行性。既往针对该靶点的药物多为抗体类药物，虽显示出疗效，但其胃肠道不良反应（如恶心、呕吐）往往较为突出，限制了其临床应用。ADC药物凭借其精准递送高效载荷的特性，有望在提升疗效的同时改善治疗耐受性，并可能惠及那些肿瘤靶点表达水平偏低的患者群体，这是启动SKB315研究的重要初衷。
令人鼓舞的是，Ⅰ期研究数据表明，SKB315的整体安全性特征良好，耐受性优于预期。与同靶点的单抗药物相比，SKB315所引起的胃肠道不良反应，特别是恶心和呕吐的发生率与严重程度均较低。此外，得益于其设计的“旁观者效应”，该药物可有效清除肿瘤微环境中抗原表达异质性的细胞群体，客观缓解率（ORR）达到1/3以上。
正是基于这些令人信服的初步数据，这项研究成果得以被ESMO大会接收并于10月19日进行发布。
Q2：SKB315作为一款中国本土ADC药物登上ESMO舞台，在您看来，这意味着中国创新药研发正在经历怎样的转变？其关键要素是什么？
巴一教授：过去很长一段时间，我国药物研发以“Me-too”为主，重在提高药品可及性，切实服务广大患者。近十年来，中国医药创新正逐步从“跟随”走向“并行”甚至“引领”，实现了从“Me-too”“Me-better”到“First-in-class”的跨越。如今在ADC等前沿领域，中国研发力量已占全球重要一席，这背后离不开几大关键要素：
立足于源头创新与差异化设计：这是从“跟随”到“引领”的核心。以SKB315为例，它并非简单模仿，而是基于拥有自主知识产权的ADC平台技术，从分子结构层面进行全新设计，实现了更优的药物稳定性、靶向释放效率和肿瘤杀伤效果，这是其展现临床潜力的基础。
构建和深化自有的技术平台：系统性的研发平台是持续产出具有全球竞争力的新药的保障，推动创新从“偶然”走向“必然”。
坚持国际标准的临床开发：我们的临床研究设计、执行规范和数据分析都严格对标国际最高标准，这是研究成果获得国际认可的前提。
推动开放、协同的生态环境：SKB315的研究推进，离不开国内顶尖临床研究中心与科研团队的紧密合作。这种“产学研医”深度融合模式，加速了从基础研究到临床的转化效率。
总而言之，以SKB315为代表的中国原创成果集中亮相国际舞台，标志着中国医药创新已进入由“要素推动”转向“创新驱动”的新阶段。未来，唯有持续深耕源头创新、夯实技术平台，坚持高标准开发，中国创新药才能真正在全球实现从“跟跑”到“领跑”的历史性跨越。
巴一教授高屋建瓴地阐述了SKB315研究的设计初衷与中国创新的新实力。回归到药物本身，SKB315究竟凭借怎样的精妙设计和临床数据，得以在竞争激烈的Claudin 18.2靶点中脱颖而出？本研究的第一作者邓婷教授，为我们进行深入的数据解读。
Q3：邓教授您好。中国是胃癌高发国家，在此疾病背景下，Claudin 18.2靶点为何会引起如此大的关注？SKB315作为一款ADC药物，其设计有何特别之处？
邓婷教授：Claudin 18.2靶点因其在胃癌组织中高度特异性表达而备受关注。目前，靶向Claudin 18.2的药物形式多样，包括单克隆抗体、双特异性抗体、ADC乃至嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR - T）等，临床医生对此寄予厚望。
目前，多款靶向Claudin 18.2的ADC药物正处于临床研究阶段，SKB315在早期研究中就显示出令人鼓舞的潜力。其核心优势在于整体的差异化设计，采用了独特的Kthiol连接子，以贝洛替康衍生的拓扑异构酶I抑制剂为有效载荷。这种设计的优势在于，连接子在血液循环中保持高度稳定，而在肿瘤微环境中可被特异性切割，从而精准释放高活性载荷，实现对肿瘤的精准杀伤，同时最大限度地减少对正常组织的影响。这一设计充分体现了ADC药物“魔法子弹”的理念。
在Ⅰ期临床研究中，SKB315的安全性特征整体可控。研究采用剂量递增设计，共设置了12个剂量组以探索合适的给药方案。在剂量爬坡过程中，药物在较低剂量下即显示出抗肿瘤活性，且随着剂量的增加，毒性反应并未显著增加，整体维持在较低水平。为了进一步优化给药策略，研究期间对用药周期进行了调整，从初始的每3周一次缩短为每2周一次。当剂量提升至6.0mg/kg时，观察到了剂量限制性毒性（DLT）。在安全性方面，最常见的不良反应是可控的血液学毒性，未发生治疗相关的死亡事件，这些数据为实现更优的疗效－安全性平衡提供了重要依据。
此外，SKB315的创新设计还引入了“旁观者效应”，这是其发挥卓越抗肿瘤活性的关键机制之一。当SKB315靶向并结合Claudin 18.2阳性肿瘤细胞后，其携带的高活性细胞毒载荷具有良好的膜穿透性，可扩散并杀伤不表达Claudin 18.2的肿瘤细胞，而对正常胃组织中表达Claudin 18.2的细胞影响较小，从而更彻底地清除肿瘤病灶，克服肿瘤异质性。
因此，SKB315凭借其创新的分子设计、克服肿瘤异质性的潜力、以及在难治性患者中初步验证的疗效和安全性，已成为该领域一个备受瞩目的新锐力量。
Q4：研究数据显示，胃癌/胃食管结合部癌（GC/GEJC）患者在≥2.4 mg/kg Q2W剂量下，ORR达到了35.7%，这对经治的晚期患者来说非常鼓舞人心。除了ORR，我们是否观察到了其他值得关注的临床获益结局呢？
邓婷教授：在药物研发的早期临床阶段，ORR是评价抗肿瘤活性的关键指标之一。本研究在≥2.4 mg/kg Q2W剂量下，ORR达到35.7%，是个非常积极的信号，意味着超过1/3的晚期患者实现肿瘤显著缩小，这在后线治疗中是一个令人鼓舞的结果。除此之外，我们还观察到其他重要的临床获益指标。首先，疾病控制率（DCR）高达81%，表明超过80%患者的疾病在接受SKB315治疗后得到了有效控制。其次，中位缓解持续时间（DoR）达到7.9个月，提示SKB315带来的疗效相对持久，能为患者争取到更长时间的高质量生存时间。
在安全性方面，SKB315表现出良好的耐受性与可管理性。治疗相关的不良事件主要为可控的血液学毒性（如贫血、中性粒细胞减少等），通过支持治疗通常可逆。研究中未发生治疗相关死亡事件。尤其是针对Claudin 18.2靶点药物常伴发的消化道不良反应，SKB315的相关事件发生率和严重程度均比较低，整体处于可控水平。
总而言之，SKB315不仅展现出良好的抗肿瘤活性，还在疾病控制和缓解持久性展现出具有临床意义的改善，同时整体安全性可控。这些结果支持其作为晚期胃癌患者的一种用药新选择。
Q5：中位PFS 6.8个月和OS 11.8个月的数据，为晚期患者提供了新的生存希望。基于目前的积极数据，您如何看待SKB315未来在胃癌治疗中的潜力？
邓婷教授：本研究入组的均为经标准治疗失败的晚期GC/GEJC患者，其中近70%的患者曾接受过免疫治疗，超过一半的患者已接受至少二线及以上治疗。在这一预后普遍较差、治疗选择有限的患者群体中，SKB315能够带来近一年的中位OS，在临床上是具有重要意义的生存突破。
展望未来，SKB315的潜力巨大。首先，计划将其治疗前移，探索其在前线治疗阶段的应用。其次，基于其作用机制，它与免疫治疗等方案具有协同潜力，联合治疗策略将是重要探索方向。此外，本研究采用H-score评分作为Claudin 18.2表达的分层标准，相较于常规的2+/3+的比例，能够覆盖部分低表达患者，这为未来更精准的人群选择提供了初步依据。
然而，目前的结果仍基于Ⅰ期临床试验，样本量有限，随访时间也相对较短。但这些数据为SKB315的后续开发奠定了坚实基础。接下来期待通过更大规模的临床研究，进一步验证其疗效与安全性。
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