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经典烷化剂洛莫司汀在恶性肿瘤治疗中的临床应用与研究进展

10月21日

编译：肿瘤资讯

洛莫司汀（Lomustine, CCNU）是一种经典的亚硝脲类烷化剂，自1976年获得美国⻝品药品监督管理局（FDA）批准以来，已在临床上广泛应用近半个世纪。作为一种口服细胞周期非特异性抗癌药，洛莫司汀凭借其高脂溶性、易于穿透血脑屏障的独特优势，在多种恶性肿瘤，尤其是中枢神经系统肿瘤的治疗中占据着重要地位。本文旨在综述洛莫司汀的作用机制、在不同瘤种中的临床应用现状及最新研究进展，并探讨其药物安全性，为临床实践提供参考。

作用机制与药代动力学特点

洛莫司汀是一种双官能团烷化剂，口服后能被迅速、完全吸收。其作用机制主要依赖于进入体内后降解成的两部分活性物质：

氯乙胺部分：这是发挥抗肿瘤活性的主要物质。它通过形成乙烯碳正离子，使肿瘤细胞DNA⻦嘌呤烷基化，导致DNA双链共价交联，从而阻止DNA复制和转录，最终诱导细胞凋亡。
氨甲酰基部分：通过氨甲酰化作用破坏细胞内的酶蛋白，起到一定的辅助抗肿瘤作用，但同时也与药物主要的毒性——⻣髓抑制密切相关。

洛莫司汀的突出特点是其高脂溶性，使其能够轻易穿过血脑屏障，在脑脊液中达到血药浓度的15%~30%，这使其成为治疗脑肿瘤的理想选择之一。此外，它与常规烷化剂无交叉耐药性。

主要临床应用及研究进展

脑㬵质瘤

脑㬵质瘤是洛莫司汀应用最广泛、证据最充分的领域。

单药治疗：在复发性㬵质母细胞瘤（GBM）中，洛莫司汀单药的客观缓解率（ORR）可达7.59%，数值上优于或等于其他化疗方案。

联合放疗：早期研究证实，术后放疗联合洛莫司汀能有效延⻓GBM患者的中位总生存期（mOS）。PCV方案（洛莫司汀 + 丙卡巴肼 +⻓春新碱）：这是治疗脑㬵质瘤的经典联合方案。EORTC 26951和RTOG 9402两项大型III期临床研究证实，对于间变型少突㬵质细胞瘤，放疗联合PCV方案能显著改善患者的无进展生存期（PFS）和OS，尤其是在1p/19q共缺失的患者中获益更为明显。

联合替莫唑胺（TMZ）：CeTeG/NOA-09研究显示，对于MGMT启动子甲基化的GBM患者，洛莫司汀联合TMZ治疗可将mOS提升至48.1个月，显著优于单用TMZ的34.1个月。

联合抗血管生成药物：多项研究表明，洛莫司汀联合⻉伐珠单抗可显著改善复发性GBM患者的PFS。尽管对OS的改善尚存争议，但该联合方案已成为重要的治疗选择，尤其对经典型GBM亚型患者可能带来PFS和OS双重获益。

其他联合方案：研究提示，肿瘤电场治疗（TTF）可增强洛莫司汀的疗效；与GSK-3β抑制剂（9-ING-41）等新药的联合也展现出良好的应用前景。

恶性淋巴瘤

自体造血干细胞移植（ASCT）预处理：LEAM方案（洛莫司汀替代卡莫司汀）和LACE方案（洛莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+环磷酰胺）作为ASCT的预处理方案，在复发/难治性淋巴瘤中显示出良好的疗效和安全性。特别是在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，LEAM方案展现出显著的生存获益。

中枢神经系统淋巴瘤：R-MPL方案（利妥昔单抗+甲氨蝶呤+丙卡巴肼+洛莫司汀）作为一线治疗，ORR高达79%，mOS⻓达84个月，为该类患者提供了有效的治疗选择。

老年急性髓系白血病（AML）

对于无法耐受强烈化疗的老年AML患者，治疗选择有限。LAM-SA2007研究表明，在常规化疗基础上加入洛莫司汀，可显著提高患者的ORR（84.7% vs. 74.9%），并改善2年OS率（56% vs. 48%），为改善老年AML患者预后提供了新策略。

恶性黑色素瘤

洛莫司汀凭借其穿透血脑屏障的能力，在治疗恶性黑色素瘤脑转移方面具有优势。基于洛莫司汀和/或替莫唑胺的联合化疗方案（如TOL-IFNα方案）在临床研究中显示出可观的疗效，为伴有脑转移的晚期黑色素瘤患者提供了治疗思路。

药物安全性与管理

洛莫司汀的不良反应可预测且可管理，主要包括：

⻣髓抑制：这是最常⻅且最严重的毒性，通常是延迟性的，在给药后4-6周达到高峰。血小板减少尤为突出，是主要的剂量限制性毒性。因此，治疗期间需每周监测血细胞计数至少6周，并根据血象最低值调整后续剂量。

胃肠道毒性：恶心、呕吐常⻅，属于中高度致吐性药物。建议在治疗前常规使用5-HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂等强效止吐药进行预防。

其他毒性：肺毒性（肺纤维化）、肝肾毒性及心脏毒性等较为少⻅，多与累积剂量过高或与其他药物联用有关。对于存在基础疾病的患者，应谨慎用药并密切监测。

结论与展望

作为一款经典的抗肿瘤药物，洛莫司汀凭借其确切的疗效、独特的药理特性和可控的安全性，在脑㬵质瘤、淋巴瘤和老年白血病等多种恶性肿瘤的治疗中历久弥坚。

未来，对洛莫司汀的研究方向将聚焦于“老药新用”，进一步优化现有治疗方案，并积极探索其与分子靶向药物、免疫检查点抑制剂等新型疗法的联合应用，以期实现提高疗效、分散毒性、延缓耐药的目标，为广大肿瘤患者带来更大的生存获益。

参考文献

杨帆,秦叔逵. 洛莫司汀治疗恶性肿瘤的临床应用及其研究进展[J]. 临床肿瘤学杂志,2024,29(8):805-811. DOI:10.3969/j.issn.1009-0460.2024.08.014.

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-丹忱