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2025 ESMO LBA | 高级别B细胞淋巴瘤中CAR-T细胞耐药机制的研究进展

10月20日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2025欧洲肿瘤学会年会(ESMO Congress 2025)将于欧洲中部夏令时间10月17日-21日在德国柏林举行。在血液肿瘤LBA专场,来自法国勃艮第-弗朗什-孔泰大学的Myriam BEN KHELIL博士报告了一项机制研究,评估了CAR-T细胞治疗在高级别B细胞淋巴瘤(尤其是弥漫性大B细胞淋巴瘤,DLBCL)中的耐药机制。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下,以飨读者。

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研究背景及方法

CAR-T细胞疗法改变了高级别B细胞淋巴瘤的治疗,尤其是DLBCL,但约50%的患者出现难治性疾病。本研究的目的是探讨CAR-T细胞治疗失败的相关机制。

研究分析了来自55例患者的80份连续肿瘤样本:基线样本(n=46)、CAR-T治疗后样本(约+7天,n=12)和复发样本(n=22)。对福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样本进行处理,用于免疫组织化学(基线,n=42;复发,n=14)、RNAscope(基线,n=7)和空间转录组Merscope(CAR-T后,n=7)分析。通过光谱流式细胞术(n=14)和scRNAseq(n=11)分析在基线时收集的活检组织。使用MSD免疫测定法分析CAR-T治疗后的活检上清液(n=7)。

研究结果

在95例患者中,48%为无反应者,中位复发时间为2.5个月。在复发病例中,17%(4/18)出现了CD19丢失,表明抗原逃逸是主要的耐药机制。Merscope分析证实,CAR-T细胞在无反应者中于输注后不久就浸润到肿瘤中,表明治疗失败并非由于肿瘤浸润不足。

转录组分析显示,无反应者中浸润的CAR-T细胞上调了耗竭和Th2标记物(TIM3、FN1、FOS、CCR4),同时下调了功能标记物(STAT1、GITR)。

在CAR-T治疗后对活检上清液的分析显示,无反应者中耗竭受体(LAG3、TIM3、PD1、TIGIT)和髓系相关免疫抑制因子(PD-L1、FLT3L、TGFB1)水平升高。

CAR-T治疗后空间分析显示,无反应者中CAR-T细胞与髓系细胞的距离更近,且CSF1R表达富集,提示微环境驱动的CAR-T细胞功能障碍。

单细胞RNA测序分析在基线时识别出多个细胞簇,包括5个髓系亚群,有反应者和无反应者之间的髓系比例相似。然而,无反应者在基线时获得的肿瘤中CSF1R+髓系细胞的比例已经更高。

 研究结论

CAR-T细胞疗法的耐药性主要与CAR-T细胞功能障碍有关,这很可能是由肿瘤微环境(TME)驱动的。治疗策略可以考虑将CAR-T细胞的转录特征从Th2转变为Th1,或者靶向CSF1R+细胞群。
 

参考文献

LBA47 - CAR T cell resistance in high-grade B-cell lymphoma is dictated by tumor-associated macrophages. https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2025/attendee/confcal/show/session/345

责任编辑:mathilda
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评论
10月20日
王尚凯
封丘县人民医院 | 皮肤科
好好学习天天向上吧少年
10月20日
孙有泉
大连市金州区中医医院 | 肿瘤科
好好学习天天向上