近年来，随着临床对晚期前列腺癌发病机理的深入探索，生物标志物指导下的精准医疗已成为核心方向。目前，我国权威指南推荐所有转移性前列腺患者应进行同源重组修复（HRR）基因检测[1]，对于携带BRCA1/2突变的患者，该指南推荐PARP抑制剂联合新型内分泌治疗。对于这些晚期前列腺癌患者，骨转移是最常见的并发症之一。随着前列腺特异膜抗原（PSMA）PET显像技术在我国的快速普及，PSMA-PET/CT对前列腺癌骨转移的精准诊断、分期、生化复发（BCR）定位及治疗方案指导等具有重要价值。此外，临床亦需关注高危人群的术后管理及PSA持续升高后的风险分层与联合治疗策略时机。为进一步了解前晚期前列腺癌患者的治疗分层依据及最新检测技术（如PSMA-PET/CT）的评估价值等，本期，【肿瘤资讯】特邀山东第一医科大学附属省立医院宁豪教授结合个人临床实践，分别权威观点与见解，以期指导临床实践。
山东第一医科大学附属省立医院 泌尿外科
山东省老年医学学会泌尿外科专业委员会副主任委员
山东中医药学会泌尿外科专业委员会副主任委员
山东省老年学与老年医学学会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员
山东省青年医务工作者协会泌尿男生殖系肿瘤多学科诊疗分会副主任委员
山东省医师协会泌尿外科医师分会委员
山东省医师协会泌尿外科医师分会泌尿男科创新工程学组副组长
山东省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会 常务委员
山东省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会青年委员会副主任委员
山东中西医结合学会男科专业委员会委员
山东省医学会泌尿男生殖系肿瘤多学科联合委员会委员
山东省医学会腹膜后肿瘤多学科联合委员会委员
山东省医师协会机器人与人工智能专业委员会委员
山东省医学会泌尿外科分会微创学组委员
山东省医学会泌尿外科分会机器人学组委员
山东省临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会常务委员
中华志愿者协会中西医结合专家志愿者委员会泌尿外科专业组委员
精准时代，前列腺癌HRR基因突变患者的联合治疗策略、选择依据及优势人群
宁豪教授：众所周知，基因组不稳定性是癌症发展的关键特征。HRR基因（如BRCA1/2, ATM, CDK12等）缺陷会破坏双链断裂修复，导致DNA损伤累积，此时癌症就开始发展。而HRR基因是负责修复DNA双链损伤的关键。研究报道[1]，25%~30%的前列腺癌患者携带有HRR基因突变，HRR基因突变中约半数为胚系突变（BRCA1/2）。
数据显示[1]，携带BRCA1/2及其他HRR基因（ATM、CDK12等）胚系突变的男性罹患前列腺癌的风险显著提高。而且，存在HRR基因胚系突变的前列腺癌患者病情进展快，预后差[1]。而PARP 抑制剂可通过“合成致死“的机制诱导携带HRR突变肿瘤细胞死亡[2]。此外，抑制雄激素通路可下调DDR基因的表达，产生对PARP抑制剂敏感的HRR突变表型；而PARP抑制剂可通过抑制PARP酶削弱雄激素受体通路的活化，从而发挥协同抗肿瘤作用[3]。因此，HRR突变前列腺癌患者接受PARP抑制剂联合雄激素受体通路抑制剂（ARPI）进行靶向治疗是其根本依据。
2025 ASCO GU大会上，随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究TALAPRO-2公布的最新数据显示[4]，PARP抑制剂+ARPI一线治疗为HRR突变的mCRPC患者带来了显著的生存获益（中位总生存期（OS）延长14个月）。近期，ASCO公布的最新指南强烈推荐所有mCRPC患者进行HRR检测，特别是BRCA1/2突变患者可首选PARP抑制剂联合ARPI，显著改善无进展生存期（PFS）和OS。对于非BRCA HRR突变患者，则建议单药ARPI或化疗[5]。
尽管PARP抑制剂联合ARPI在mCRPC中已显示疗效，但在去势敏感性阶段的应用一直缺乏高级别证据。2025 ASCO公布的AMPLITUDE III期研究结果首次证实[6]，对于携带HRR基因突变的mHSPC患者，PARP抑制剂+ARPI+方案可以显著延长影像学无进展生存期（rPFS），使疾病进展或死亡风险降低37%。尽管目前OS的最终数据尚未完全成熟，但这一突破性进展意味着治疗窗口得以前移。对于HRR突变（尤其是BRCA突变）的mHSPC患者，早期使用联合方案可能更有效地控制疾病进展，延缓进入去势抵抗阶段的时间。然而由于当前仍缺乏前瞻性III期研究明确证实该联合方案在mHSPC一线治疗中相对于标准ARPI单药的总生存获益，因此，常规检测HRR更多是基于“未雨绸缪”的策略，旨在识别出可能从未来强化治疗中获益的高危人群，并为临床研究筛选对象。
此外，大量临床数据证实，BRCA2突变的前列腺癌患者的获益最为明确和显著，其次是BRCA1和PALB2。而对于ATM、CDK12等非BRCA的HRR基因突变，其获益程度确实存在异质性。因此临床决策需更加精细化，未来需要更多转化研究来阐明不同基因功能缺失背后的分子机制，以进一步细分获益人群。
重要价值，PSMA-PET/CT在前列腺癌骨转移评估中的地位与应用场景
宁豪教授：准确的影像学评估对前列腺癌的诊断、预后和治疗方案制定至关重要。然而，传统的骨显像、CT和经直肠超声检查在鉴别诊断、病灶精确定位和治疗反应监测方面存在一定的局限性。 多参数MRI（mpMRI）虽已成为前列腺癌原发灶诊断的首选影像学检查方法，但在远处转移分期以及生化复发灶的探测方面，其作用仍然有限。而PSMA-PET/CT直接靶向前列腺癌细胞表面高表达的PSMA蛋白，对转移灶（包括淋巴结、骨骼和内脏）具有更高的肿瘤特异性。一项荟萃分析证实[7]，其在检测骨转移方面的灵敏度和特异性分别为98%和97%，显著优于骨扫描，能更准确地区分良恶性病变。此外，PSMA-PET/CT能探测到传统骨扫描或CT难以发现的微小转移灶。当骨骼仅出现微小肿瘤浸润而尚未引发明显的成骨/破骨反应时，骨扫描可能显示为阴性，但PSMA-PET/CT已可呈现PSMA高表达。这使得诊断得以大幅提前。
对于其是否能代替传统骨扫描，就目前而言，传统骨扫描仍是骨转移诊断的重要基础，尤其在资源有限或患者无法接受PSMA-PET/CT检查时。而且，PSMA-PET/CT亦存在假阳性（如炎症、良性前列腺增生）和假阴性（小转移灶）的情况，且成本较高、设备普及度有限。在临床实践中，PSMA-PET/CT与骨扫描联合使用可互补优势，如骨扫描发现可疑骨转移灶后，通过PSMA-PET/CT进一步明确病变性质和范围。
基于当前循证医学证据与欧洲泌尿外科协会（EAU）2025指南导向[8]——推荐将PSMA-PET/CT用于中危前列腺癌的初始分期，目前PSMA-PET/CT可用于对于PSA升高、影像学可疑或有家族史的高危患者的筛查，以早期发现骨转移，指导治疗决策；对于PSA升高但传统影像学阴性的患者，PSMA-PET/CT有助于发现隐匿性骨转移，避免延误治疗。在疗效评估领域，PSMA-PET/CT的应用场景正不断深化，如接受系统性治疗后的前列腺癌患者的随访监测，通过精确测量骨转移灶的PSMA表达水平的变化来早期评估治疗反应，实现精准判断。尤其在出现PSA水平与临床症状不一致的复杂情况时，PSMA-PET/CT能够清晰鉴别是肿瘤真性进展还是治疗后的假性进展，从而指导临床医生及时调整治疗策略，避免无效治疗。综上，PSMA-PET/CT已成为精准医疗时代下实现个体化动态管理的重要组成部分。
个体化决策，高危前列腺癌的术后管理及PSA持续升高后的风险分层与联合治疗策略时机
宁豪教授：根治性前列腺切除术后2个月PSA会降至检测水平以下，即PSA＜0.1 ng/ml[9]。27%～53%的根治性前列腺切除术后患者会发生PSA升高，当PSA达到某一特定的阈值后可被定义为BCR[10]。尽管PSA升高或BCR往往预示着疾病会进展或发生转移，但有时PSA升高的过程也可能很漫长，并不是每例PSA升高的患者都会发生肿瘤的临床复发并危及患者生命。因此，首先应全面评估病情，如盆腔MRI、PSMA-PET/CT等，明确是否存在局部复发或远处转移，同时结合PSA倍增时间、病理分级等因素综合判断复发风险。其次，若影像学未发现明确转移，针对前列腺窝及盆腔淋巴引流区进行挽救性放疗是常用方法，以降低远处转移风险，提高生存率；对于高危患者，挽救性放疗常联合内分泌治疗，可进一步抑制肿瘤生长；若PSMA-PET/CT提示盆腔或腹膜后淋巴结复发，可考虑挽救性淋巴结清扫术，但需严格评估手术适应证和风险。此外，临床还需根据患者年龄、身体状况、复发风险等因素，经多学科协作（MDT）制定个性化方案。对于PSA进展迅速、存在高危病理特征的患者，可能需要更积极的综合治疗。
2024 年NCCN指南将根治性前腺切除术后PSA降至检测水平以下,随后2次检测PSA>0.1ng/ml作为BCR最新的标准[11]。对于高危前列腺癌患者术后PSA>0.1ng/ml的患者（非远处转移），《根治性前列腺切除术后生化复发的高危患者诊治共识（2024年版）》推荐[10]，①BCR后挽救性放疗与术后辅助放疗的生存时间无差异，但生活质量提高；②在没有ADT治疗的前提下，对于BCR患者建议尽早开始挽救性放疗；③挽救性放疗区域不仅包括前列腺窝，还要覆盖盆腔淋巴引流区；④挽救性放疗的推荐剂量为64~72Gy；⑤推荐挽救性放疗需要联合ADT，首选长程ADT。
至于是否需结合基因检测或影像组学进行更深层次的风险分层，答案是十分肯定的。基因检测（如HRR突变等）能够揭示肿瘤内在的侵袭性本质。携带特定高危基因突变的患者，其复发风险更高、进展更迅速，对这些患者采取更积极的联合治疗（如早期联合ADT等）的必要性大大增加。而影像组学能够从PSMA-PET/CT或mpMRI图像中提取人眼无法识别的深层定量特征，从而无创地预测肿瘤的恶性程度和治疗敏感性。将基因标签与影像组学特征相结合，可以构建出超越传统临床分期的整合性生物模型，实现对患者复发模式、进展风险的更精准预测。
综上，高危前列腺癌术后PSA升高患者的干预，已进入一个以“精准风险分层”为导向的新时代。期待随着检测技术与治疗策略的演进，临床可使高危前列腺癌患者真正实现个体化的疗效与生活质量的平衡。
1. 中华医学会病理学分会，中华医学会泌尿外科学分会，国家病理质控中心. 前列腺癌同源重组修复基因检测及变异解读专家共识. 中华病理学杂志, 2022,51(10): 941-949.
2. Iglehart JD, Silver DP. Synthetic lethality--a new direction in cancer-drug development. N Engl J Med. 2009;361(2):189-191.
3. Asim M, Tarish F, Zecchini HI, et al. Synthetic lethality between androgen receptor signalling and the PARP pathway in prostate cancer. Nat Commun. 2017;8(1):374. Published 2017 Aug 29.
4. Karim Fizazi, et al. Final overall survival (OS) with talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) as first-line (1L) treatment in patients (pts) with homologous recombination repair (HRR)-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) in the phase 3 TALAPRO-2 trial.2025 ASCO GU.LBA141.
5. Garje R, Riaz IB, Nagvi S, et al. Systemic Therapy in Patients With MetastaticCastration-Resistant Prostate Cancer: ASCoGuideline Update. J Clin Oncol. 2025 Jul 10;43(20):2311-2334.
6. Gerhardt A, Agarwal N, Graff J, et al. Phase 3 AMPLITUDE trial: Niraparib (NIRA) and abiraterone acetate plus prednisone (AAP) for metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) patients (pts) with alterations in homologous recombination repair (HRR) genes. 2025ADCO, LBA5006.
7. Zhao G, Ji B, Head-to-head comparison of 68Ga-PSMA-11 PET/CT and 99mTe-MDp bone scintigraphy for the detection of bone me-tastases in patients with prostate cancer: a meta-analysis[」]. AJRAm JRoentgenol,2022,219(3):386-395.
8. P. Cornford, et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG-Guidelines-on-Prostate-Cancer-2025.
9. Shen S,Lepor H,Yaffee R,et al. Ultrasensitive serum prostatespecific antigen nadir accurately predicts the risk of early relapseafter radical prostatectomy[J]. J Urol,2005 ,173 :777-780.
10. 中华医学会泌尿外科学分会，中国前列腺癌研究协作组（CPCC）. 根治性前列腺切除术后生化复发的高危患者诊治共识（2024年版）[J].中华泌尿外科杂志，2024，45（6）：409-415.
11. Parker CC, Clarke NW,Cook AD,et al. Timing of radiotherapy after radical prostatectomy (RADICALS-RT): a randomized controlled phase 3 trial[J]. Lancet,2020,396 :1413-1421.
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