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PFS率高达83%！自体干细胞移植为CAR-T“清扫战场”，实现疗效与安全性的“双赢”

10月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

复发/难治性血液肿瘤的治疗仍面临困境，自体干细胞移植（ASCT）复发率高，而CAR-T疗法存在细胞因子释放综合征（CRS）等毒性及持久性挑战。近日，华中科技大学同济医院及中国医学科学院血液病医院的学者在Chinese Journal of Cancer Research上发表重磅综述，系统阐述了ASCT联合CAR-T疗法的协同增效机制。该策略中，ASCT可重塑免疫微环境、降低肿瘤负荷，从而增强CAR-T细胞的扩增与持久性，并显著降低严重CRS/ICANS风险。临床数据显示，该联合疗法完全缓解率高达72%-100%，2年无进展生存（PFS）率达59%-83%，为高危患者带来了新希望。

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血液肿瘤治疗现状：单一疗法的局限催生联合新策略

近年来，自体干细胞移植（ASCT）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已成为治疗血液系统恶性肿瘤的两大重要支柱。然而，两者作为单一疗法均存在明显的局限性，限制了患者生存获益的进一步提升。

CAR-T疗法虽能精准靶向并清除恶性细胞，在既往多线治疗失败的患者中展现出巨大潜力，但其临床应用始终伴随着细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）以及CAR-T细胞体内持久性不足等严峻挑战。另一方面，ASCT通过清髓性预处理能够有效降低肿瘤负荷，但对于高危患者而言，体内残留的肿瘤细胞仍是移植后复发的潜在风险。

因此，开发新的治疗策略以克服各自的瓶颈，成为血液肿瘤领域亟待解决的问题。在此背景下，将ASCT与CAR-T疗法相结合的“强强联合”策略应运而生。越来越多的临床研究证据表明，ASCT后早期（如一周内）输注CAR-T细胞，可以产生协同增效作用，不仅提升了疗效，还改善了安全性。这篇综述深入探讨了这一联合策略背后的机制、临床疗效与安全性。

协同增效：ASCT如何为CAR-T“保驾护航”？

ASCT与CAR-T的结合并非简单的“1+1”，其协同作用的背后有着深刻的免疫学机制。该综述将其归纳为三大核心通路：

1. 机制一：重塑免疫微环境，为CAR-T细胞扩增创造有利条件

CAR-T细胞的疗效深受宿主免疫微环境的影响。在未经干预的患者体内，存在多种抑制T细胞功能的因素：内源性淋巴细胞会竞争性消耗IL-2、IL-7、IL-15等对CAR-T细胞扩增至关重要的细胞因子，形成所谓的“细胞因子库”；调节性T细胞（Tregs）和不成熟的树突状细胞（DCs）会抑制免疫反应。

而ASCT前的清髓性预处理（高强度化疗）能实现对免疫微环境的“格式化”。清髓性预处理（高强度化疗）清除了体内竞争性和抑制性的免疫细胞，打破了免疫抑制状态。这种“淋巴细胞清除”为后续输注的CAR-T细胞创造了一个极度有利的增殖环境，使其能够“毫无阻碍”地进行稳态扩增，分化为功能更强的效应细胞，从而发挥更强大的抗肿瘤作用。

2. 机制二：降低肿瘤负荷与炎性细胞，为CAR-T治疗“降温减压”

CRS和ICANS是CAR-T治疗中最令人担忧的毒性反应，其严重程度与肿瘤负荷、CAR-T细胞剂量等因素密切相关。研究表明，CRS的发生主要源于单核细胞和巨噬细胞等髓系细胞被激活后释放大量IL-1、IL-6等促炎因子，而非CAR-T细胞本身。

ASCT前的大剂量化疗能一举两得：一方面它能瞬间大幅降低全身的肿瘤负荷，减少了CAR-T细胞激活的“靶点”数量；另一方面，它清除了大量能够产生细胞因子的髓系细胞。这两点共同作用，从源头上减少了“细胞因子风暴”发生的可能性，使得CAR-T细胞的扩增更为可控，最终显著降低了严重CRS和ICANS的发生率和严重程度。

3. 机制三：清除微小残留病，助力免疫重建与深度缓解

ASCT虽然能让患者达到深度缓解，但仍有部分患者体内存在微小残留病灶（MRD），这是远期复发的根源。同时，预处理化疗对胸腺等免疫器官的损伤，会导致移植后患者的T细胞免疫功能长期处于紊乱状态。

在ASCT后，患者处于肿瘤负荷极低且免疫系统正在重建的特殊“窗口期”。此时输注CAR-T细胞，可以精准地清除体内残留的、化疗无法杀灭的肿瘤细胞，从而深化缓解程度，降低复发风险，并可能有助于引导和加速患者功能性抗肿瘤免疫的重建。

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图1 ASCT联合CAR-T疗法的协同作用机制。 (A) 在免疫功能正常的宿主中，治疗性T细胞的疗效受多种机制影响：内源性淋巴细胞通过“细胞因子库”消耗必需的细胞因子；调节性T细胞（Tregs）和不成熟的树突状细胞（DCs）发挥免疫抑制作用；肿瘤细胞通过下调主要组织相容性复合体（MHC）分子来逃避免疫检测。(B) ASCT降低肿瘤负荷并清除免疫抑制细胞，从而增加细胞因子（如IL-7、IL-15）的可用性，并通过对免疫微环境的有利调节来减轻CAR-T细胞的耗竭。(C) ASCT前的清髓性预处理减少了髓系细胞产生的促炎细胞因子（如IL-6、IL-1），并重塑了造血重建过程中的细胞因子动态。这种转变有助于减轻CRS和ICANS的严重程度。

从争议到共识：临床研究证据一览

十年来，ASCT联合CAR-T疗法的临床探索并非一帆风顺。早期的临床试验（如NCT01840566）中，联合治疗的神经毒性发生率较高（III级以上达67%），且疗效未显现出压倒性优势，一度引发了对该策略安全性的担忧。

然而，随着CAR-T构建（如采用4-1BB共刺激域增强持久性）、治疗方案（如避免使用可能加重毒性的GM-CSF）以及靶点选择（如CD19/CD22双靶点）的不断优化，后续的研究结果令人振奋，逐步从争议走向共识。

在B细胞淋巴瘤领域：多项来自中国的临床研究展示了卓越的疗效。一项评估CD19/CD22双靶点CAR-T联合ASCT治疗复发/难治性（R/R）B细胞淋巴瘤的研究显示，2年PFS率高达83.3%，且未观察到抗原丢失。在预后极差的TP53突变淋巴瘤患者中，联合治疗组的完全缓解（CR）率从单用CAR-T的45.2%提升至82.1%，严重CRS发生率也从37.5%大幅降至10.7%。
在中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）领域：一项研究对比了联合治疗组与CAR-T单药组，结果显示联合治疗组的CR率达到100%（vs 44.4%），PFS和OS也显著延长，证明了该策略在清除“避难所”病灶方面的巨大潜力。
在多发性骨髓瘤（MM）领域：初步临床研究探索了ASCT后联合输注CD19/BCMA双靶点CAR-T作为巩固治疗，结果显示骨髓MRD阴性率达到66.7%，且未观察到III级以上CRS或任何ICANS，展示了其作为高危MM一线治疗巩固方案的潜力。

总体而言，近期的临床试验数据一致表明，ASCT联合CAR-T疗法在不同类型的血液肿瘤中，均能取得72%-100%的CR率和59%-83%的2年PFS率，且严重CRS/ICANS的发生率控制在10%以下，疗效和安全性均优于各自的单药治疗。

血液学恢复：联合治疗并未增加额外风险

联合高强度的化疗与细胞治疗，其对骨髓造血功能的影响是临床医生关注的重点。数据显示，ASCT联合CAR-T治疗后，患者的中性粒细胞和血小板恢复时间的中位数分别在10-14天和11-17天左右。虽然相较于单纯ASCT（中位恢复时间约8-10天）略有延迟，但造血重建依然是稳定且高效的，且相关的血液学毒性远低于CAR-T单药治疗。这表明，联合策略在强效抗肿瘤的同时，能够保证患者平稳地渡过骨髓抑制期。

编者按

这篇综述系统地总结了ASCT联合CAR-T这一新兴治疗模式的理论基础与临床证据，其核心思想是从过去的“二选一”困境，转向“优势互补”的合作共赢。这一策略的成功，标志着血液肿瘤治疗范式的一次重要演进。

展望未来，这一联合策略的优化和推广仍有几个关键问题值得我们思考：

1. 精准的患者选择：显然，这并非适用于所有患者的“万金油”。未来的研究需要更精准地定义获益人群，例如，是否应聚焦于那些具有TP53突变、双打击淋巴瘤等超高危特征，但仍符合移植条件的患者？

2. 从挽救到一线巩固：目前大多数研究集中在复发/难治性患者。该策略是否能前移至初诊高危患者的一线巩固治疗，从源头预防复发？多发性骨髓瘤领域的初步探索已展现了这种可能性。

3. 时机与方案的标准化：CAR-T细胞在ASCT后何时输注？第2天还是第14天？预处理方案是否需要为CAR-T进行“量身定制”？这些关键细节的优化，需要通过更大规模的前瞻性随机对照研究来解答。

4. “组合拳”的未来：ASCT与CAR-T的联合或许只是一个开始。未来，我们可能会看到“ASCT + CAR-T + 双特异性抗体/免疫检查点抑制剂”等多重免疫疗法组合的出现，以期实现对肿瘤的“立体化打击”。

总而言之，自体干细胞移植通过其强大的“清场”和“重塑”能力，为CAR-T疗法创造了前所未有的理想作用环境，成功地放大了后者的疗效，同时“缓冲”了其致命的毒性。这一“1+1>2”的协同策略，无疑为攻克高危复发/难治性血液肿瘤点亮了一盏明灯。

参考文献

Yan Y, Dai Z, Li D, Mao X, Huang L. Bridging transplantation and immunotherapy: Clinical promise of autologous stem cell transplantation with chimeric antigen receptor T-cell therapy. Chin J Cancer Res 2025;37(4):505-520. doi: 10.21147/j.issn.1000-9604.2025.04.03

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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