2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会盛大召开，前列腺癌领域再次成为全球瞩目的焦点。作为新一代雄激素受体（AR）抑制剂的代表，达罗他胺凭借其独特的疗效与安全性优势，不断探索在前列腺癌不同阶段的治疗潜力。本次大会上，多项关于达罗他胺的重磅研究相继公布，涵盖了从高危局限性疾病的新辅助治疗到转移性疾病的联合策略与真实世界数据。【肿瘤资讯】特邀陆军军医大学西南医院陈志文教授、上海交通大学附属第一人民医院荆翌峰教授和西安交通大学第二附属医院薛力教授（按姓氏排序）将深度解读达罗他胺最新临床进展，探讨其在精准治疗时代的潜力与定位，为临床医生提供全面、前沿的学术参考。
陆军军医大学西南医院全军泌尿外科研究所副所长
中华泌尿外科学会肿瘤学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖专委会膀胱癌学组委员
中华泌尿外科学会膀胱癌诊治指南二，三届编委
全军泌尿专委会委员
精于根治性膀胱全切原位新膀胱重建，前列腺癌根治等泌尿生殖系肿瘤腹腔镜和机器人手术
近年主持国家自然科学基金7项，“973”分课题1项
在国际核心期刊(SCI)发表包括Cancer Res，Carcinogenesis, Int J Cancer, Cancer Letters, J Urol， Urology, BJU Int等泌尿肿瘤相关论著30余篇
泌尿中心副主任兼前列腺外科主任
中华医学会泌尿外科分会激光学组委员兼秘书长
中华医学会泌尿外科学分会青年委员
上海医师协会泌尿外科分会委员
中华医学会激光分会妇科和外科学组委员
上海医学会泌尿外科分会前列腺学组委员
上海市激光治疗质量控制中心专家委员会委员
擅长良性前列腺增生症激光微创手术治疗和机器人前列腺癌根治手术。主持国家自然科学基金3项及多项上海市级科研课题。入选上海交大医学院“双百人计划”，获上海市青年五四奖章。
西安交通大学第二附属医院
泌尿外科主任 党支部书记 外科学系主任
中华医学会泌尿外科分会青年学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员
陕西省医促会泌尿微创专委会主任委员
陕西省医学会泌尿外科学分会委员兼秘书
陕西省中西医结合学会泌尿MDT分会青年主任委员
陕西省医学传播学会泌尿外科专业委员会副主任委员陕西省抗癌协会老年肿瘤外科专业委员会常委
LBA92：
ARASAFE III期：mHSPC患者中多西他赛75 mg/m² Q3W对比多西他赛50 mg/m² Q2W联合达罗他胺+ADT的疗效分析
研究概述
雄激素剥夺疗法（ADT）+达罗他胺+多西他赛的三联疗法已获批用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。关键的ARASENS试验（NCT02799602）采用了多西他赛 75 mg/m²，每3周一次（Q3W）的方案。假设在达罗他胺三联疗法中，采用多西他赛 50 mg/m²，每2周一次（Q2W）的方案，相较于75 mg/m² Q3W方案，能够减少3-5级不良事件（AEs）的发生。
研究方法
在这项探索性、随机、开放标签、多中心III期试验（NCT05676203）中，将250例mHSPC患者按1:1的比例随机分组（随机化时间：2023年6月至2024年12月），分别接受ADT+达罗他胺联合6个周期的多西他赛 75 mg/m² Q3W（D75组）或 50 mg/m² Q2W（D50组）。主要终点是在安全性人群中，比较26周时末位患者首次接受多西他赛治疗（LPFD）后的3-5级不良事件发生率；次要安全性终点是3/4级中性粒细胞减少或任何原因导致的死亡（NAER）的发生率。
研究结果
在安全性人群中，D75组和D50组分别有128名、121名患者接受了多西他赛治疗。两组患者人群基线均衡，D75组和D50组的平均累积多西他赛剂量分别为842.8 mg（标准差 ±181.7 mg）和1073.5 mg（±240.4 mg）。研究达到了主要终点，结果显示D50组患者的LPFD3-5级不良事件发生率更低，具有显著性差异（D50: 61.2% [95% CI 51.9, 69.9] vs D75: 78.9% [70.8, 85.6]；p=0.0024）。同时，次要终点中，D50组的NAER也显著降低（D50: 24.0% [16.7, 32.6] vs D75: 64.1% [55.1, 72.3]；p<0.00001）。在LPFD后26周时，D50组和D75组的中位PSA分别为0.26 ng/ml（四分位距IQR 0.05, 1.55）和0.16 ng/ml（IQR 0.03, 1.00）。PSA缓解率（PSA≤0.2 ng/ml）在D75组更高（D50: 41.3% vs D75: 48.8%）。
研究结论
ARASAFE研究结果表明，D50方案在降低3-5级不良事件发生率和中性粒细胞减少/死亡率方面，显示出有统计学显著的改善且具有临床意义的优势，该方案可能被视为一种潜在的新标准疗法。目前正在进行进一步随访，以评估其在肿瘤学结局方面的疗效。
陈志文教授：ARASAFE研究的结果为mHSPC的强化治疗模式提供了一个非常重要且具有实践意义的新视角。这项研究直击临床核心痛点——如何在维持甚至提升疗效的同时，有效管理多西他赛所带来的毒性负担。
本研究最突出的发现在于，通过将多西他赛的给药方案从标准的75 mg/m²（每3周一次）调整为50 mg/m²（每2周一次），实现了安全性的质的飞跃。3-5级严重不良事件发生率近18个百分点的降低，以及中性粒细胞减少或死亡事件高达40个百分点的急剧下降，这些数据在统计学和临床意义上都极为显著。 这表明，更频繁但单次剂量更低的D50能够显著改善患者的耐受性，这很可能转化为更好的治疗依从性和生活质量，让更多身体状况稍差的患者也有机会安全地完成足疗程的强化治疗。
一个非常值得关注的细节是，D50组患者接受了更高的多西他赛累积剂量（1073.5 mg vs 842.8 mg），但毒性更低。这提示我们，传统的“高剂量、长间隔”化疗模式或许并非最优解，而调整给药节奏的“节拍化疗”思路（低剂量、高频次）在mHSPC三联疗法中展现出了优势。
在疗效方面，尽管目前长期生存数据仍在随访当中，但短期的PSA指标为我们提供了重要线索。虽然D75组的PSA缓解率（≤0.2 ng/ml）数值上略高，但两组的中位PSA均降至极低水平（D50: 0.26 ng/ml vs D75: 0.16 ng/ml），这预示着两种方案都具备了强大的疾病控制能力。在获得如此卓越安全性提升的前提下，D50方案所展现的初步疗效信号是令人鼓舞的。当然，最终的生存获益仍需等待更长时间的随访来确认。
综上所述，ARASAFE研究有力地证明了，在“ADT+达罗他胺”的强效基础上，采用多西他赛50 mg/m² Q2W方案，能够构筑一个“更安全、且可能同样有效”的mHSPC治疗新范式。 这项研究为临床医生提供了宝贵的循证依据，在面对需要强化治疗但同时又担忧化疗毒性的患者时，D50方案无疑是一个极具吸引力的选择，有望成为新的标准治疗选项之一。
2476P：
达罗他胺用于高危/极高危局限性前列腺癌的新辅助治疗探索
研究概述
该研究旨在探索达罗他胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）作为高危/极高危局限性前列腺癌患者根治性前列腺切除术（RP）前新辅助治疗的有效性与安全性。
研究方法
这是一项单臂、多中心、开放标签II期临床研究，旨在评估达罗他胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）新辅助治疗高危和极高危局限性前列腺癌的疗效与安全性。这项研究在2023年8月至2024年8月间纳入了53例中国前列腺癌患者。入组标准需符合NCCN指南定义的高危或极高危局限性前列腺癌、既往未接受过新型内分泌治疗且适合行根治性前列腺切除术（RP）。所有入组患者都需要接受达罗他胺联合ADT新辅助治疗，最长持续6个月，后行RP。主要终点为降期率，次要终点包括病理完全缓解（pCR）或微小残留病灶（MRD）、手术切缘阳性率（PSM）、生化完全缓解率（bCR率，PSA＜0.1ng/ml）及安全性。
研究结果
入组患者的整体中位年龄为69岁（48-78岁），基线中位PSA值为29.79ng/ml（4.29-146ng/ml），ISUP分级4级与5级患者的占比分别为28.3%（15/53）和41.5%（22/53）。所有患者均通过PSMA PET/CT（38/53）或CT+骨扫描（15/53）确认M0分期。结果显示，在全部53例入组患者中，共有7例患者未能完成6周期治疗，其中4例因治疗期间出现不良事件（TEAEs）、2例因担心手术延迟、1例因PSA升高而中止；另有2例患者因TEAEs拒绝手术，3例因肝功能异常等TEAEs推迟手术。在完成至少1个周期治疗且拥有病理结果的49例患者中，降期率为57.1%（28/49），其中3例出现切缘阳性；另有16例患者（32.65%）达到微小残留病灶阴性。在完成至少3个周期新辅助治疗的49例患者中，生化完全缓解率为69.4%（34/49），同时报告2例PSA升高（其中1例患者因3级肝功能异常暂停达罗他胺治疗后出现PSA上升）。安全性方面，没有发生与达罗他胺相关的手术并发症。治疗总体耐受性良好，3级肝功能障碍发生率为7.5%。最常见的1-2级不良事件为潮热和肝功能异常。
表1. 生化和病理结局
研究结论
对于高危/极高危局限性前列腺癌患者，术前采用达罗他胺联合ADT进行最长6个月的新辅助治疗是一种安全有效的治疗方案。
2477P：
真实世界中达罗他胺或阿比特龙三联疗法用于mHSPC的PSA应答研究
研究概述
达罗他胺+ADT+多西他赛（DAR三联疗法）与阿比特龙+ADT+多西他赛（ABI三联疗法）均在mHSPC中显示出积极结果。本研究旨在报告真实世界中接受这两种三联疗法的mHSPC患者的PSA应答情况，包括总体情况和按基线PSA分组的情况。
研究方法
这是一项基于美国ConcertAI Patient360TM数据库的回顾性队列研究，纳入了2020年1月至2024年1月间开始接受DAR或ABI三联疗法的成人mHSPC患者。研究终点包括达到不可检测PSA（<0.2 ng/mL）的时间、至mCRPC的时间，按基线PSA分组（低[Q1] ≤7.83 ng/mL；高[Q2–4] >7.83 ng/mL）进行分析，并评估不可检测PSA水平与至mCRPC时间之间的关系。
研究结果
在242例可评估患者（DAR n=141；ABI n=101）中，两组基线特征相似。DAR组患者的中位基线PSA为36 ng/mL，ABI组患者为22 ng/mL。66%的DAR组患者和53%的ABI组患者达到了不可检测PSA水平。DAR组实现PSA＜0.2 ng/mL所需时间较ABI组更短。无论基线PSA组别如何，与ABI组相比，DAR组中更多患者实现不可检测PSA，且达到不可检测PSA的时间更短。无论基线PSA组别如何，DAR组患者进展至mCRPC的时间均长于ABI组，且进展为mCRPC的风险更低。在DAR患者中，实现PSA＜0.2 ng/mL的患者相比未达标者，其mCRPC进展风险更低、进展至mCRPC的时间更长。
研究结论
在真实世界环境中，与ABI三联疗法相比，DAR三联疗法展现出更优的PSA应答，包括更高的不可检测PSA率、更短的达标时间以及更长的进展至mCRPC时间。
荆翌峰教授：达罗他胺的临床证据正不断拓展，从前列腺癌的早期阶段到晚期阶段，展现出构建“全程管理”格局的巨大潜力。最新的研究数据揭示了其在不同疾病阶段的卓越疗效，为前列腺癌的个体化治疗提供了强有力的武器。
在疾病早期，针对高危/极高危局限性前列腺癌的II期研究（2476P）是一次重要的探索。研究显示，术前使用达罗他胺联合ADT进行新辅助治疗，取得了令人鼓舞的57.1%的降期率和69.4%的生化完全缓解率，且手术切缘阳性率较低。这一结果意义重大，它提示通过强效的新辅助治疗，达罗他胺有望为原本手术难度大、预后不佳的高危患者创造更好的手术条件，甚至可能改变其长期疾病轨迹，实现了从“单纯手术”到“系统治疗与手术有机结合”的治疗理念升级。
在晚期阶段，真实世界研究（2477P）则进一步巩固了达罗他胺在三联疗法中的优势地位。与阿比特龙三联疗法相比，达罗他胺三联疗法在真实世界中展现出更优的PSA深度应答和更长的至mCRPC时间，无论患者基线PSA高低均能一致获益。这证明了其在强效联合化疗背景下，依然能提供卓越的疾病控制效果，延缓疾病进入更难治疗的去势抵抗阶段。
综合来看，这两项研究清晰地勾勒出达罗他胺在前列腺癌全程管理中“早期干预，晚期强控”的战略布局：在早期，作为新辅助疗法，旨在最大化根治机会、改善患者长期预后；在晚期，作为强化三联疗法的核心，旨在深度缓解、推迟疾病进展。这种贯穿疾病始终的疗效证据，结合其既往已证实的良好安全性，使得达罗他胺成为连接前列腺癌不同治疗阶段、实现精准与高效管理的关键桥梁。
2459P：
ARANOTE研究事后分析：达罗他胺在不同年龄亚组中的疗效、生活质量及安全性
研究概述
在mHSPC患者中，达罗他胺联合ADT已在III期ARANOTE研究中证实可显著改善影像学无进展生存期（rPFS）（HR 0.54, P<0.0001）。ARANOTE研究覆盖了广泛的年龄范围（43-93岁），本项事后分析旨在评估达罗他胺在不同年龄亚组（<65岁，65-74岁，≥75岁）中的疗效和安全性。
研究方法
研究者对ARANOTE试验的数据进行事后分析，评估了不同年龄亚组的rPFS、至FACT-P总分恶化的时间（TTD）、至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的时间、PSA应答以及治疗期间出现的不良事件（TEAEs）。
研究结果
669例入组患者的中位年龄为70岁，其中<65岁占27%，65-74岁占43%，≥75岁占29%。结果显示，达罗他胺带来的显著rPFS获益在所有年龄亚组中均保持一致： <65岁亚组： 风险比（HR）为0.44（95% CI 0.27-0.71）；65-74岁亚组： HR为0.64（95% CI 0.42-0.98）； ≥75岁亚组： HR为0.51（95% CI 0.31-0.84）。所有其他终点（如mCRPC进展、PSA进展）也一致显示达罗他胺优于安慰剂。无论年龄如何，超过60%的患者达到了不可测及的PSA水平（<0.2 ng/mL）。不良事件的发生率和严重程度随年龄增长有轻微增加，但在各年龄组内，达罗他胺组与安慰剂组的频率相似。因TEAEs导致的停药率在DARO各年龄亚组为5–7%，而在PBO各年龄亚组为5–11%。
研究结论
在所有年龄段的mHSPC患者中，达罗他胺均展现出一致的高效性、对生活质量的积极影响以及轻微的不良事件负担。
2431P：
ARASENS研究事后分析：先行ADT对多西他赛相关重度中性粒细胞减少症的影响
研究概述
重度（≥3级）中性粒细胞减少症是接受三联疗法的mHSPC患者常见且严重的副作用。本研究旨在探讨在多西他赛化疗前使用先行ADT（lead-in ADT）对≥3级中性粒细胞减少症发生率的影响。
研究方法
研究者对III期ARASENS临床试验进行了回顾性事后分析。排除基线缺失以及接受预防性G-CSF治疗的患者后，根据是否使用先行ADT将患者分为两组，主要终点为≥3级中性粒细胞减少症的发生率。使用 Kaplan-Meier 分析和 Pearson 的卡方检验（使用 Rao & Scott 调整）来评估先行ADT对≥3级中性粒细胞减少症的影响。逻辑回归模型识别了预后变量并开发了预测模型，其准确性通过曲线下面积（AUC）进行验证。
研究结果
共纳入847例患者进入分析。在接受先行ADT的患者中，首个治疗周期发生≥3级中性粒细胞减少症的比例显著低于未使用者（12.9% vs. 23.1%，P=0.026）。亚组分析显示，在多西他赛前30天内接受先行ADT治疗的患者，其风险降低尤为显著（第一周期发生率：4.1% vs. 21.8%，P=0.0007），而先行ADT使用超过30天者与少于30天者之间无显著差异。
研究结论
对于接受三联疗法的mHSPC患者，在多西他赛治疗前接受先行ADT，特别是提前30天内使用，可显著降低第一周期重度中性粒细胞减少症的发生率，这可能有助于改善该不良事件的发生。
薛力教授：达罗他胺在mHSPC治疗中的地位日益巩固，其出色的安全性特征是其核心优势之一。最新的研究数据从不同维度印证了这一点，无论是作为“达罗他胺+ADT”的二联疗法，还是与化疗联合的“达罗他胺+ADT+多西他赛”三联疗法，均显示出良好的耐受性。
首先，来自ARANOTE研究的事后分析表明，达罗他胺二联疗法在不同年龄段的患者中均具有一致且可控的安全性。尽管不良事件的发生率随年龄增长略有上升，但与安慰剂组相比，达罗他胺并未显著增加各年龄亚组（包括≥75岁的老年患者）的治疗负担，因不良事件导致的停药率极低（5-7%），且较安慰剂组（5-11%）略低。这充分证明了达罗他胺二联疗法适用于广泛年龄层的mHSPC患者，为老年或身体状况稍差的患者提供了一个高效且安全的治疗选择。
其次，更为令人印象深刻的是其在三联疗法中对关键毒性的管理作用。ARASENS研究的事后分析揭示，在“达罗他胺+ADT+多西他赛”方案中，预先使用“先行ADT”可显著降低多西他赛在第一周期引起的重度中性粒细胞减少症发生率。这一发现具有重要的临床实践意义，它意味着通过合理的用药策略，可以预先降低三联疗法中令人担忧的骨髓抑制风险，从而提升治疗的依从性和完成度，确保患者能够最大程度地从强化治疗中获益。
综上所述，这两项研究共同构建了达罗他胺在mHSPC治疗中卓越的安全性强效。二联疗法展现了其“广谱”的年龄适应性和低治疗负担，而三联疗法则通过优化用药顺序，展现了“主动管理”关键不良反应的潜力。这种贯穿始终的良好安全性，使得达罗他胺成为mHSPC患者实现长期、高效治疗的坚实基石。
排版编辑：Crystal
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