激素受体阳性（HR+）辅助治疗策略在历史的长河中经历了多维演变与“迭代”。在对降低复发风险和提升治愈率的不断追求下，部分复发风险较高的患者辅助内分泌治疗时长需进一步延长[1]。然而，这一策略同样面临着多重挑战，如患者仍存在复发转移风险与依从性逐年降低等问题[1]。随着医学循证的发展，CDK4/6抑制剂作为辅助强化治疗为HR+早期乳腺癌辅助治疗带来了跨越式升级，而NATALEE研究则在此基础上进一步纳入包括所有N+及N0伴高危因素在内的广泛II-III期乳腺癌患者，重塑了HR+早期高风险乳腺癌辅助治疗格局。
【肿瘤资讯】在此邀请空军军医大学西京医院王廷教授，系统回顾HR+早期乳腺癌辅助治疗的关键循证历程，并解读NATALEE研究的重要临床价值。
空军军医大学西京医院甲乳血管外科 主任
美国M.D.Anderson癌症中心访问学者
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS） 委员
中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专业委员会常委
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会 委员
陕西省医师协会乳腺甲状腺医师分会会长
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主任委员
中华实验外科杂志中华乳腺病杂志 编委
辅助治疗的初步探索：内分泌治疗方案向“更长辅助治疗”赛道的持续推进
在我国，乳腺癌位居女性恶性肿瘤发病首位[2]，早期诊断比例高，其中HR+亚型最为常见[2]，辅助内分泌治疗是HR+早期乳腺癌治疗的基石[1]。初始辅助内分泌治疗包括他莫昔芬和芳香化酶抑制剂治疗5年。然而，研究者发现，部分患者完成5年辅助内分泌治疗后，仍会复发转移[3-5]。
为了进一步降低复发风险，学界探索了5年辅助内分泌治疗后，序贯其他内分泌治疗药物及延长辅助内分泌时间的获益。ATLAS研究[6]和aTTom研究[7]均表明，他莫昔芬治疗延长至 10 年可使复发风险降低 25%～30%，尤其适用于淋巴结阳性或组织学分级高的绝经前较高风险患者。MA. 17R[8]、NSABP‑B42[9]和AERAS研究[10]则证实，AI 辅助内分泌治疗满 5 年后，继续 AI 治疗 5 年与安慰剂组相比，显著降低乳腺癌相关复发风险。
基于以上研究进展，对部分高复发风险的HR+早期乳腺癌患者，在完成初始5年内分泌治疗后，进一步延长内分泌治疗时间的策略已获权威指南的认可[11-12]。
辅助治疗探索的全新里程碑：CDK4/6抑制剂联合方案的跨越式升级
CDK4/6抑制剂的问世为HR+乳腺癌治疗领域带来了革命性的改变。鉴于其在晚期HR+乳腺癌中的明确获益，CDK4/6抑制剂开始向早期乳腺癌辅助治疗领域展开探索。然而，CDK4/6抑制剂用于辅助治疗的探索之路并非一帆风顺。PENELOPE-B研究[13]与PALLAS研究[14]在辅助内分泌治疗基础上分别联合1年和2年哌柏西利治疗，遗憾的是两项研究相继折戟沉沙。monarchE研究是首个取得阳性结果的CDK4/6抑制剂联合内分泌辅助治疗的Ⅲ期临床研究，证实2年阿贝西利联合内分泌辅助治疗可改善HR+/HER2-早期乳腺癌患者预后，但monarchE研究仅纳入了淋巴结阳性高危患者，获益人群有限[15]。
紧随其后，NATALEE研究取得了令人瞩目的疗效结果[16-17]。不同于monarch E研究，NATALEE研究纳入了更广泛的人群，即II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌伴以下特征之一：①所有淋巴结阳性;②N0合并肿瘤大小T3~T4;③N0且肿瘤大小T2，合并高危复发因素(G3，或G2且Ki-67>20%，或G2且基因检测高危)的患者，采用3年瑞波西利联合NSAI的辅助治疗方案[16-17]。4年随访数据结果显示，3年瑞波西利联合非甾体类AI辅助治疗可显著改善HR+/HER2-早期乳腺癌患者的iDFS（4年iDFS率：88.5% vs 83.6%，HR=0.715，95%CI 0.609-0.840），4年iDFS绝对获益率为4.9%，且这种获益有扩大趋势[16-17]。并且在所有亚组患者（包括 N0、N+、Ⅱ 期、Ⅲ期、老年、年轻以及绝经前后等）中均观察到一致获益趋势[16-17]。在亚裔人群中，瑞波西利辅助治疗也可降低复发风险 37%（HR=0.63）[18]。
从治疗时长来看，瑞波西利3年辅助治疗有助于在时间的维度上覆盖绝大部分HR+乳腺癌患者的短期复发高峰。一项来自美国M. D. Anderson肿瘤中心的研究显示，ER+早期乳腺癌患者复发风险比在3年达到峰值（图2）[19]。复旦大学附属肿瘤医院的一项回顾性研究纳入了2,213 例女性单侧乳腺癌患者。其中，ER阳性早期乳腺癌患者的风险曲线在术后快速上升，在3.1年时达到最高峰值，随后复发风险下降（图3）[20]。在HR+乳腺癌中，ER+的患者占比超过95%[21]。可见，绝大部分HR+乳腺癌患者在3年经历复发高峰。而3年CDK4/6抑制剂辅助治疗可覆盖这部分人群的复发高峰，助力患者度过复发“高风险期”。
在安全性方面，瑞波西利最常见的不良事件是中性粒细胞减少症 [22]。然而，瑞波西利引起中性粒细胞减少症是可逆的，1~2级无需调整剂量，≥3级中性粒细胞减少症通过暂停用药（必要时剂量调整）可缓解[12]。此外，瑞波西利在患者可感知的不良反应方面存在优势[23]，其引起腹泻、乏力等可感知不良反应发生率较低[22]，有助于维持患者生活质量，提升治疗依从性。
以上结果充分证实，对于广泛II-III期HR+/HER2-乳腺癌患者，3年瑞波西利辅助治疗获益明确，可有效降低术后复发风险，且AE多为患者不可感知类型可控可管理，有助于保障患者生活质量。
小结
对于HR+早期乳腺癌，选择合适的辅助治疗策略将有效提升患者治愈率和临床获益。为了进一步降低复发风险，HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗策略先后经历了“延长治疗时长”与“靶向联合治疗”的探索。CDK4/6抑制剂联合治疗方案为高复发风险HR+早期乳腺癌辅助治疗策略带来了重大革新。而NATALEE研究坚实证据更是开创了HR+HER2-乳腺癌辅助治疗的新标准[16-17]。无论淋巴结转移状态，广泛II-III期*患者复发风险持续累积且终身存在，亟需强化辅助治疗实现治愈目标[16-17]。瑞波西利在所有N+和N0伴高危因素的早期乳腺癌患者中均有一致获益[16-17]，降低亚洲患者37%复发风险[18]，3年治疗方案覆盖超95%HR+人群的复发高峰[16,17,21]。同时，瑞波西利方案以不可感知的不良反应为主[22]，全面保障患者生活质量，助力更多HR+HER2-乳腺癌患者有效降低复发风险，实现治愈目标。即将到来的ESMO会议已公布NATALEE研究5年数据结果将以LBA的形式在大会发布，期待最新数据助力HR+早期乳腺癌“治愈”再“加码”。
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审批码KI10055312-114956，有效期为2025-10-15至2026-10-14，资料过期，视同作废
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