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内源性免疫状态决定多发性骨髓瘤细胞治疗成败，解析CAR-T治疗“生态足迹”

09月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法彻底改变了多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局，但患者反应的持久性差异巨大，其背后的免疫学机制仍有待阐明。近期一篇发表于Leukemia的研究，通过单细胞分辨率深入剖析了接受抗BCMA CAR-T治疗的MM患者体内免疫微环境的动态演变。研究发现，CAR-T疗法不仅直接攻击肿瘤，更深刻地重塑了患者自身的T细胞（内源性T细胞）生态。一个关键发现是，一个新发现的“过渡性CD8+ T细胞亚群（T1）”的存在与不良预后密切相关，有望成为预测治疗失败的生物标志物。此外，研究还揭示了TIM3/GAL9信号通路在介导T细胞耗竭和限制CAR-T细胞持久性中的关键作用，为开发旨在“焕活”免疫系统、提升CAR-T疗效的新策略指明了方向。

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CAR-T疗法的“生态足迹”：对内源性免疫的深远重塑

CAR-T细胞疗法，特别是针对B细胞成熟抗原（BCMA）的疗法，已在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中取得了显著成功。然而，临床实践中的一个核心挑战是，为何部分患者能获得长期缓解，而其他患者却很快复发？既往研究多聚焦于CAR-T细胞自身的特性（如耗竭、持久性）或肿瘤细胞的抗原丢失¹。而本研究将视角拓展至一个更宏大的维度：CAR-T疗法对患者整个免疫系统，特别是内源性T细胞部队，会留下怎样的“印记”？这种印记是否决定了治疗的最终成败？

为了回答这一问题，研究团队对参与了关键性KarMMa-2和KarMMa-3临床试验的24例MM患者，在CAR-T治疗前、治疗后1个月及6个月的时间点，进行了骨髓和外周血样本的单细胞转录组测序，精细描绘了CAR-T细胞与内源性T细胞的共进化图景²。

“过渡态”T细胞：预测治疗失败的“免疫信使”

研究最重要的发现之一，是鉴定并描述了一个全新的CD8+ T细胞亚群——“过渡性T1细胞”。这个细胞亚群在治疗前就已存在，其特征是激活、耗竭和幼稚T细胞的标志物表达水平均较低，表现出一种功能不确定的“中间状态”。

引人注目的是，在治疗前检测到较高比例的T1细胞特征（T1 signature），与患者较短的无进展生存期（PFS）显著相关。并且，在治疗后6个月，短期缓解患者体内的T1细胞比例也显著高于长期缓解者。这一发现提示，T1细胞可能不仅仅是一个旁观者，它甚至可能在抑制有效的抗肿瘤免疫反应中扮演了主动角色，其在治疗前的水平，构成了预测CAR-T疗效的潜在生物标志物²。

免疫系统的“消耗战”：CAR-T疗法后的动态演变

研究清晰地展示了CAR-T疗法对内源性免疫系统的一次剧烈“洗牌”。治疗后1个月，内源性CD8+ T细胞表现出短暂的激活高峰，但这种激活状态在6个月后回落至基线。与此同时，负责产生新生免疫力量的幼稚T细胞（naïve-like T cells）在治疗后被持续性耗竭，未能在6个月内完全恢复。

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图1. CAR-T疗法改变内源性免疫细胞分布

这种“一过性激活”与“持续性耗竭”的组合，描绘了一幅免疫系统在经历“消耗战”后可能后继无力的图景。这或许可以解释为何在CAR-T治疗失败后，患者对后续的其他免疫疗法（如双特异性抗体）反应率降低的临床现象——因为整个免疫系统的“兵源”和“战斗潜力”都可能已被削弱²。

揭示耗竭背后的“推手”：TIM3/GAL9信号通路

T细胞耗竭是限制CAR-T疗效的关键障碍。本研究不仅证实了CAR-T细胞自身存在显著的耗竭特征，还发现了一个有趣的现象：在治疗后1个月，CAR-T细胞的耗竭程度与内源性T细胞的耗竭程度呈正相关。这表明可能存在一个共同的、源于微环境的“耗竭指令”²。

通过细胞通讯网络分析，研究将矛头指向了TIM3/GAL9信号通路。TIM3（T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白3）是一个关键的免疫抑制性受体，高表达于耗竭的CAR-T细胞表面。而它的配体Galectin-9（GAL9）则广泛存在于骨髓微环境中。研究发现，血浆中较高的GAL9水平与CAR-T细胞持久性差相关。体外实验进一步证实，GAL9能够直接诱导CAR-T细胞和普通T细胞的凋亡，降低其存活率²。

编者按：迈向更智能的CAR-T治疗决策

这项研究为优化CAR-T细胞疗法提供了深刻的见解和未来的发展方向：

开发预测性生物标志物：在CAR-T治疗前检测患者T1细胞亚群的水平，可能有助于筛选出那些需要更强化或创新治疗方案的“高风险”患者。
靶向免疫微环境：未来的CAR-T治疗不应只关注CAR-T细胞本身，更应着眼于改善整个免疫微环境。靶向TIM3/GAL9通路的药物，作为CAR-T的“伴侣疗法”，有望逆转免疫抑制，提高治疗的深度和持久性。
合理规划免疫治疗顺序：鉴于CAR-T疗法对内源性免疫的“消耗”效应，临床医生在为患者规划贯穿整个病程的治疗策略时，需更谨慎地考量不同免疫疗法的使用时机和顺序。这一点对于后续衔接双特异性抗体治疗尤为关键。双特异性抗体的疗效高度依赖于患者体内健康、有活力的内源性T细胞。本研究揭示的CAR-T后幼稚T细胞耗竭和潜在的功能失调（如T1细胞增多），可能直接削弱后续双特异性抗体的“火力”。因此，在CAR-T治疗后评估内源性T细胞的“健康状况”，可能成为决定下一步是否以及何时启动双特异性抗体治疗的重要依据，以最大化每一次免疫干预的效果。

总之，这项研究强调了在评估和优化CAR-T疗法时，必须将内源性免疫系统作为一个整体来考量。通过识别预测性标志物和新的治疗靶点，我们正朝着为每一位多发性骨髓瘤患者量身定制更有效、更持久的免疫治疗方案迈出重要一步。

参考文献

1. Raje N, Berdeja J, Lin Y, et al. Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2019;380:1726-37.
2. Frede J, Poller JC, Shi K, et al. The endogenous T cell landscape is reshaped by CAR-T cell therapy and predicts treatment response in multiple myeloma. Leukemia. 2025 Sep 19. doi: 10.1038/s41375-025-02766-5.
3. Yang R, Sun L, Li CF, et al. Galectin-9 interacts with PD-1 and TIM-3 to regulate T cell death and is a target for cancer immunotherapy. Nat Commun. 2021;12:832.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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