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新型免疫疗法时代，戊型肝炎病毒以成为多发性骨髓瘤治疗的“隐形”障碍

09月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着T细胞重定向疗法（如CAR-T细胞疗法和双特异性抗体）的应用，多发性骨髓瘤（MM）患者的生存预后得到显著改善，但同时也面临着深度免疫抑制所带来的感染挑战。其中，戊型肝炎病毒（HEV）这一常被忽视的病原体正构成新的威胁。德国一项近期发表于Haematologica的研究报告了一组MM患者合并HEV感染的病例，揭示了HEV感染可导致关键的抗骨髓瘤治疗（包括自体干细胞移植和CAR-T疗法）中断长达数月。尤为值得关注的是，在接受T细胞重定向疗法的患者中，HEV感染均迁延为慢性。这一发现提示，在MM治疗进入免疫新纪元的背景下，临床应高度重视HEV感染的筛查与管理¹。

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免疫抑制背景下的新挑战：HEV感染浮出水面

多发性骨髓瘤的疾病特性及多线治疗会造成患者持续的免疫功能缺陷。近年来，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）或GPRC5D的T细胞重定向疗法，通过激活并引导患者自身T细胞攻击肿瘤，取得了令人瞩目的疗效，但也引发了更深刻的细胞与体液免疫抑制²⁻³。

在此背景下，机会性感染的风险随之增加。HEV是一种通过人畜共患途径传播的病毒，在免疫功能健全者中通常表现为自限性急性肝炎。然而，在免疫功能低下人群（如实体器官移植受者）中，HEV感染易于慢性化，并可能进展为肝硬化⁴。在血液肿瘤领域，HEV感染的临床特征及对治疗策略的影响，尤其是在接受新型免疫疗法的MM患者中，相关临床数据仍十分有限。这项来自德国汉堡大学医学中心的单中心回顾性研究，通过分析在不到一年内集中出现的7例MM患者合并HEV感染的病例，为我们揭示了这一新兴的临床难题¹。

治疗中断与慢性化风险：HEV感染的双重打击

该研究纳入的7例患者多为经治多线的复发/难治性MM患者，其HEV感染的发现具有偶然性，多因常规肝功能监测异常或细胞采集前筛查而被检出，临床症状普遍不典型。

研究中最引人关注的发现是HEV感染对MM治疗造成的实质性干扰。所有正在接受治疗的患者均因感染而被迫中断抗肿瘤治疗，时间从26天至5个月以上不等。这直接影响了数项关键治疗的进程，包括将自体干细胞移植（ASCT）推迟6周，将CAR-T细胞疗法的淋巴细胞采集术延后近3个月，以及将双特异性抗体治疗中断长达5个月。治疗的长时间中断，无疑为疾病进展带来了潜在风险。

更为关键的是，该研究观察到HEV感染的转归与治疗类型存在密切关联。在未接受T细胞重定向疗法的患者中，HEV感染均在短期内自发清除。然而，所有3例接受T细胞重定向疗法（1例CAR-T，2例双特异性抗体）的患者，其HEV感染均发展为慢性，即便接受了利巴韦林抗病毒治疗，外周血HEV RNA仍持续阳性超过3个月。

双特异性抗体与HEV慢性化：T细胞耗竭或是关键环节

这一现象在接受双特异性抗体治疗的患者中尤为突出。双特异性抗体通过一端连接T细胞（如CD3），另一端连接骨髓瘤细胞（如BCMA或GPRC5D），构建起免疫突触，从而持续性地激活T细胞以杀伤肿瘤²⁻³。这种持续的抗原暴露和T细胞激活状态，可能导致T细胞功能耗竭，削弱了免疫系统清除HEV等机会性病原体的能力。本研究中，两例分别接受BCMA和GPRC5D靶向双抗治疗的患者均发展为慢性HEV感染，印证了这一潜在机制。这也与当前国际专家共识的观点一致，即接受双特异性抗体治疗的患者感染风险显著增高，需要进行严密的病毒感染监测²。

因此，由这类新型免疫疗法导致的深度T细胞功能抑制或耗竭，可能是病毒难以清除并转为慢性的关键因素。

警惕肝外表现：HEV侵袭神经系统并非个例

除了对肝脏的影响和治疗的干扰，HEV感染还可能引发严重的肝外并发症。研究中有1例患者在感染期间出现了顽固性眩晕，后续检查证实其脑脊液HEV RNA阳性，提示存在病毒的神经系统侵袭。同时，该患者还伴有免疫性血小板减少症（ITP）复发，血小板计数随病毒载量的下降而恢复。这些发现表明，对于MM患者出现的不明原因神经系统症状或血细胞异常，应将HEV感染纳入鉴别诊断⁵。

编者按：优化感染管理策略，应对免疫治疗新挑战

本研究的结果强调，HEV感染已成为MM患者，特别是接受强效免疫疗法患者中一个不容忽视的临床问题。其真实发生率可能因无症状感染者的存在而被低估。

这项研究为临床实践提供了重要启示：

更新感染筛查与监测策略：对于计划或正在接受CAR-T、双特异性抗体等治疗的MM患者，应考虑将HEV血清学及RNA检测纳入基线评估和常规监测。
拓宽肝功能异常的鉴别诊断思路：当MM患者出现无法由药物毒性或疾病本身解释的转氨酶升高时，应常规进行HEV PCR检测。
加强患者宣教：鉴于HEV的主要传播途径，对免疫功能低下的患者进行严格的饮食卫生宣教（如确保肉类彻底煮熟）至关重要。

随着MM治疗模式的不断革新，感染管理策略亦需同步演进。未来的前瞻性研究需进一步明确HEV在MM患者中的流行病学特征、探索最佳的防治策略，并评估其对患者长期生存的最终影响。

参考文献

1. Al-Bazaz M, Pischke S, Alsdorf W, et al. Hepatitis E virus infections in people with multiple myeloma: an emerging challenge in the era of immunotherapeutic approaches. Haematologica. 2025 Sept 25. doi: 10.3324/haematol.2025.288381.
2. Raje N, Anderson K, Einsele H, et al. Monitoring, prophylaxis, and treatment of infections in patients with MM receiving bispecific antibody therapy: consensus recommendations from an expert panel. Blood Cancer J. 2023;13(1):116.
3. Ludwig H, Terpos E, van de Donk N, et al. Prevention and management of adverse events during treatment with bispecific antibodies and CAR T cells in multiple myeloma: a consensus report of the European Myeloma Network. Lancet Oncol. 2023;24(6):e255-e269.
4. Kamar N, Selves J, Mansuy JM, et al. Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ-transplant recipients. N Engl J Med. 2008;358(8):811-817.
5. Bazerbachi F, Haffar S, Garg SK, Lake JR. Extra-hepatic manifestations associated with hepatitis E virus infection: a comprehensive review of the literature. Gastroenterol Rep. 2016;4(1):1-15.

责任编辑：Ashelin
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