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陈海泉教授团队开展近5000例患者大型回顾性研究，强调I期ALK融合肺腺癌患者术后辅助靶向治疗重要性

09月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，ALINA研究成功改变了临床实践，建立了可手术ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）的辅助治疗新格局。另一方面，随着辅助靶向治疗模式的成熟，作为备受关注的“钻石突变”，ALK融合在手术切除后的NSCLC中的预后意义受到越来越多的关注，特别是肺腺癌（LUAD）患者群体中。近日，由复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队开展的一项研究便评估了ALK融合状态在切除LUAD患者中的临床病理学、基因组学和预后意义^[1]。

研究方法

该研究纳入了2008年1月至2020年12月期间，该中心接受根治性切除的4944例LUAD患者，这些患者均进行了ALK融合的检测，并根据指南接受了淋巴结清扫。研究评估的临床病理信息包括性别、诊断年龄、吸烟史、计算机断层扫描（CT）结果、手术类型、淋巴血管侵犯、内脏胸膜侵犯、主要组织学亚型、经气腔扩散（STAS）、根据AJCC 8^th标准评估的TNM分期和辅助治疗。

患者在手术后3年内每6个月进行一次检测，之后每年进行检测以检测任何局部或远处复发证据，检测方法包括脑CT或MRI、胸部CT和腹部和锁骨上区域超声检查。在条件允许的前提下，也可通过临床、放射学或病理评估确认复发。

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图1. 患者筛选

ALK阳性患者可能分期较晚

更需要术后辅助治疗

研究共评估了4944例接受根治性切除的患者，其中ALK阳性患者共238例，占比为4.8%，ALK阳性与年轻患者（P<.001）和从不吸烟（P<.001）显著相关。在ALK阳性肿瘤中，含有纯实性成分占比达到82.8%，实性为主型腺癌（SPA）的占比达到24.8%，侵袭性黏液腺癌的占比为14.7%，对比ALK阴性肿瘤更高。此外，ALK阳性患者的STAS阳性率显著更高（64.2% vs. 23.4%）。

值得关注的是，ALK阳性LUAD患者更可能分期较晚（III期），导致这部分患者需要辅助治疗的比例更高（37% vs. 25.3%）。

表1. 患者特征

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表2. 基线倾向评分匹配前后的患者特征

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ALK融合阳性的I期患者可能预后不佳

生存分析中，在排除了16例原位癌/微浸润癌患者、接受TKI辅助治疗的患者及失访患者后，研究者将4374例患者进行基线倾向评分匹配，最终将651例患者纳入后续生存分析。生存分析结果显示，ALK阳性患者的总生存（OS）优于ALK阴性患者，但无复发生存期（RFS）则无显著差异，其中，I期患者中，ALK阳性患者的RFS较ALK阴性患者显示出更差的趋势，但差异并不显著（P=0.06），在II期和III期患者中，ALK阳性患者则有显著更好的RFS（P=0.018）。

在I期LUAD患者中，ALK阳性患者的RFS显著低于ALK/EGFR阴性患者（P=0.01），但在OS方面并无显著差异。在II期和III期患者中，ALK阳性患者的RFS和OS均较好。单因素和多因素分析进一步明确了ALK融合在可切除的LUAD中的预后价值，即在I期LUAD患者中，ALK阳性是RFS的不良预后因素，在II期和III期患者中，ALK阳性是RFS的有利预后因素。ALK阳性和ALK阴性在复发部位的分布方面则无显著差异。

图片6.png 图2. 生存数据分析

图片7.png 图3. 不同分期患者的生存分析

辅助靶向治疗有望为患者带来更好预后

651例纳入生存分析的患者中245例接受了辅助化疗，其中，对于未接受辅助化疗的I期LUAD患者，ALK阳性患者对比ALK阴性患者的RFS更差，接受辅助化疗的II期和III期患者中，ALK阳性患者的RFS较好（P=0.004）。此外，接受ALK-TKI治疗的患者复发后生存期（P=0.001）和OS（P<0.001）明显优于未接受ALK-TKI治疗的患者，6例ALK阳性的II期或III期LUAD患者接受了辅助ALK-TKI治疗，这6例患者在随访期间未发生术后复发。对比仅接受辅助化疗的II期或III期LUAD患者，接受ALK-TKI辅助靶向治疗的患者的5年RFS率和OS率较好，但差异无统计学意义。

其他分析中，总体来说ALK阳性LUAD患者的遗传复杂性较低，TP53、STK11和其他共突变的发生率较低。不同EML4-ALK融合变体间的RFS和OS无显著差异。

研究结论

总之，这项大型回顾性研究分析了4944例接受ALK状态检测的根治性切除的LUAD患者，并对ALK阳性和ALK阴性患者进行了基线倾向评分匹配。研究结果显示，ALK阳性与未接受辅助化疗的I期患者更差的RFS相关，ALK阳性与接受辅助化疗的II期和III期患者的RFS延长相关。ALK-TKI的辅助靶向治疗显著改善了ALK阳性LUAD患者的预后。

讨论与专家点评

同时，这项研究还分析了ALK阳性与临床病理学、基因组学间的联系，发现了ALK阳性与纯实性成分、SPA比例较大，更容易导致侵袭性较强的病理类型，同时，ALK阳性与STAS之间同样存在强相关性。不过，尽管更容易出现这些侵袭性较强的病理特征，但ALK阳性患者在倾向评分匹配后表现出良好的OS，提示可能还有其他复杂因素影响患者的预后。分子特征方面，ALK阳性LUAD的基因图谱较为单纯，常见共突变如TP53、STK11的发生率较低。

此前，ALK-TKI已经确立为ALK阳性晚期NSCLC的标准治疗模式，并为患者带来了无进展生存期（PFS）的显著延长。随着ALINA研究亮相国际顶尖学术会议，ALK-TKI也成功改写了可手术的ALK+NSCLC的临床治疗格局，开辟了辅助靶向治疗的新局面。本次研究中，尽管纳入的患者接受辅助靶向治疗的比例较低，但接受辅助靶向治疗的患者均获得了很好的预后，进一步巩固了ALK-TKI辅助靶向治疗的重要临床地位。

图片8.png 图4. ALK阳性与侵袭性病理特征的关联

Mohsin Jawed教授和Peter J.Kneuertz教授在对该研究的评论中指出^[2]，这项研究强调了对接受根治性手术的早期肺癌患者进行常规分子检测的重要性。对于新诊断的患者，在手术前进行驱动基因检测将有望成为早期疾病的标准操作，该策略不仅用于确定免疫治疗的资格，还用于识别可能从辅助靶向治疗中受益的 ALK 阳性或 EGFR 阳性患者。在检测手段方面，可选择荧光原位杂交或选择性聚合酶链反应，以在短时间内快速得出结果。随着精准检测的普及，未来也可能有更多患者可尝试接受新辅助靶向治疗并从中获益。

参考文献

[1] Cao H, Zhu W, Tang H, Deng C, Fu F, Li Y, Zhang Y, Chen H. Dissecting the clinicopathologic, genomic, and prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase rearrangement in resected lung adenocarcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg. 2025 Apr;169(4):1143-1152.e8. doi: 10.1016/j.jtcvs.2024.09.020. Epub 2024 Sep 20. PMID: 39307453.
[2] Jawed M, Kneuertz PJ. Commentary: Anaplastic lymphoma kinase mutation in resected non-small cell lung cancer-A double-edged sword. J Thorac Cardiovasc Surg. 2025 Apr;169(4):1153-1154. doi: 10.1016/j.jtcvs.2024.10.030. Epub 2024 Oct 28. PMID: 39490963.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-WJH