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【中国好声音】房佰俊教授团队深度解读GPRC5D靶向免疫疗法，展望后BCMA时代多发性骨髓瘤治疗新蓝图

09月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）的免疫治疗虽因靶向BCMA的疗法而取得了革命性突破，但疾病复发与获得性耐药仍是当前亟待解决的核心临床挑战，凸显了开发新靶点的紧迫性。G蛋白偶联受体C类5组成员D（GPRC5D）凭借其在恶性浆细胞上高度特异性表达、而在正常组织中表达极微的独特优势，正迅速成为继BCMA之后最具潜力的下一代免疫治疗靶点。为系统梳理这一前沿领域，河南省肿瘤医院房佰俊教授团队近日在国际血液学权威期刊British Journal of Haematology发表重要综述，深入阐述了GPRC5D的生物学特性与临床价值，全面盘点了靶向GPRC5D的各类免疫疗法（包括双特异性抗体、CAR-T/NK细胞、ADC药物等）的最新临床进展。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

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后BCMA时代来临，多发性骨髓瘤免疫治疗亟需新突破

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞恶性肿瘤，其治疗在过去数十年中取得了长足进步。然而，由于肿瘤的异质性、克隆演变以及骨髓微环境介导的免疫逃逸，大多数患者仍无法避免疾病的复发。以BCMA为靶点的免疫疗法，如CAR-T细胞和双特异性抗体，虽已显著改善了复发/难治性MM（RRMM）患者的预后，但仍有相当一部分患者在治疗后出现疾病进展，部分原因在于靶抗原的丢失或下调¹。因此，寻找能够克服现有耐药机制、提供持久缓解的新型治疗靶点，成为推动MM治疗继续向前发展的核心驱动力。

在此背景下，GPRC5D作为一个极具吸引力的新靶点进入了研究者的视野，其为MM的免疫治疗，尤其是在BCMA靶向治疗失败后的患者群体中，开辟了一条全新的道路（图1）。

图1.GPRC5D 通过 TM4 区域之间的相互作用形成头对头同聚体。每个亚基包含七个跨膜结构域（TM1-TM7）和一个 N 端。这种排列方式使抗原表位靠近细胞膜，有可能增强免疫疗法中 T 细胞的结合作用

高选择性与低脱靶风险兼具：GPRC5D作为免疫治疗新星的生物学基础

GPRC5D之所以被视为一个理想的免疫治疗靶点，源于其独特的生物学特性：

高度肿瘤特异性表达：与BCMA相比，GPRC5D在恶性浆细胞中呈现出极高的表达水平，而在正常的造血干/祖细胞中几乎不表达²。其表达水平随着疾病的进展，从意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）到冒烟型MM（SMM），再到症状性MM，呈现出逐步升高的趋势，提示其可能参与了疾病的演进过程³⁻⁴。

在正常组织中表达局限：GPRC5D在人体正常组织中的表达非常有限，主要局限于毛囊、甲床等角质化上皮结构，而在大多数重要器官中表达极低⁵。这种高度组织限制性的表达谱为靶向GPRC5D的疗法提供了广阔的治疗窗口，有望最大限度地减少“脱靶”毒性。

作为BCMA治疗失败后的有效补充：GPRC5D与BCMA的表达调控机制不同，即使在BCMA靶向治疗后出现抗原逃逸的患者中，GPRC5D仍可能维持表达，这使其成为序贯治疗的理想选择，为BCMA耐药患者提供了新的希望。

从双抗到CAR-T再到多靶点策略：GPRC5D靶向疗法百花齐放

基于GPRC5D优异的靶点特性，多种创新免疫治疗策略应运而生，并在早期临床试验中展现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性（图2）。

双特异性抗体（BsAbs）开创先河：
塔奎妥单抗是首个获批的靶向GPRC5D和CD3的双特异性抗体，能有效连接T细胞与骨髓瘤细胞，介导T细胞杀伤肿瘤。在关键的MonumenTAL-1研究中，Talquetamab在经过多线治疗（包括既往接受过T细胞重定向治疗）的RRMM患者中，实现了约70%的总缓解率（ORR）⁶。值得注意的是，Talquetamab也表现出独特的、与GPRC5D在皮肤和黏膜组织表达相关的毒性特征，如皮疹、甲沟炎和味觉障碍，但通常级别较低且可管理。
CAR-T细胞疗法追求深度缓解：靶向GPRC5D的自体CAR-T细胞疗法在临床试验中同样表现出色。OriCAR-017在一项I期研究中，于10名可评估的RRMM患者中达到了100%的ORR，且所有患者均获得了非常好的部分缓解（VGPR）或更佳疗效⁷。这些结果显示，GPRC5D CAR-T疗法有潜力在重度经治患者中诱导深度且持久的缓解。
多靶点策略旨在克服耐药：为应对单靶点治疗后可能出现的抗原逃逸问题，靶向GPRC5D和BCMA的双靶点CAR-T细胞以及三特异性抗体等创新设计正在积极开发中。这些策略通过同时识别两个或多个肿瘤抗原，有望更全面地覆盖异质性的肿瘤细胞群体，降低因单一抗原丢失导致的复发风险，为实现更持久的疾病控制提供了新思路。

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图2.针对GPRC5D的免疫治疗策略

编者按

尽管前景广阔，但GPRC5D靶向疗法在走向广泛临床应用的道路上仍面临挑战。抗原丢失（通过基因缺失或表观遗传沉默）和T细胞耗竭是导致治疗抵抗的关键机制⁸。此外，如何精准管理其独特的“在靶、脱瘤”毒性，以及如何将其与现有疗法（如免疫调节剂、其他单抗等）进行优化组合以实现疗效最大化，是当前研究的重点。

未来的研究方向将聚焦于开发更智能的CAR设计（如逻辑门控、可切换CAR）、探索表观遗传药物逆转抗原沉默的可行性，以及通过设计严谨的临床试验来确定GPRC5D靶向疗法在MM治疗路径中的最佳定位，无论是作为后线补救，还是前移至高危新诊患者的治疗中。

GPRC5D的出现，无疑为多发性骨髓瘤的免疫治疗版图增添了至关重要的一块。从双特异性抗体到CAR-T，再到更复杂的多靶点平台，靶向GPRC5D的各种疗法在临床前及早期临床研究中均展现了巨大的潜力。随着更多大规模III期临床试验结果的公布，我们有理由相信，这些创新疗法将很快融入MM的标准治疗体系，为广大患者带来更持久的生存希望。

参考文献

1. Lee H, Neri P, Bahlis NJ. BCMA- or GPRC5D-targeting bispecific antibodies in multiple myeloma: efficacy, safety, and resistance mechanisms. Blood. 2024;143(13):1211-1217.
2. Smith EL, Harrington K, Staehr M, et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Sci Transl Med. 2019;11(485):eaau7746.
3. Atamaniuk J, Gleiss A, Porpaczy E, et al. Overexpression of G protein-coupled receptor 5D in the bone marrow is associated with poor prognosis in patients with multiple myeloma. Eur J Clin Investig. 2012;42(9):953-960.
4. Verkleij CPM, Broekmans MEC, van Duin M, et al. Preclinical activity and determinants of response of the GPRC5DxCD3 bispecific antibody talquetamab in multiple myeloma. Blood Adv. 2021;5(11):2196-2215.
5. Mailankody S, Devlin SM, Landa J, et al. GPRC5D-targeted CAR T cells for myeloma. N Engl J Med. 2022;387(13):1196-206.
6. Chari A, Touzeau C, Schinke C, et al. Safety and activity of talquetamab in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (MonumenTAL-1): a multicentre, open-label, phase 1-2 study. Lancet Haematol. 2025;12(4):e269-e281.
7. Zhang M, Wei G, Zhou L, et al. GPRC5D CAR T cells (OriCAR-017) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (POLARIS): a first-in-human, single-centre, single-arm, phase 1 trial. Lancet Haematol. 2023;10(2):e107-e116.
8. Ma S, Xia J, Zhang M, et al. Genetic and epigenetic mechanisms of GPRC5D loss after anti-GPRC5D CAR T-cell therapy in multiple myeloma. Blood. 2025;146(2):178-190.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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