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2025 CSCO | MDM2-p53抑制剂APG-115在晚期腺样囊性癌及其他实体瘤中展现治疗潜力

09月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年9月10日至14日，备受瞩目的第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在山东济南盛大召开。本届大会以“规范诊疗，创新引领”为主题，汇聚了国内外肿瘤学领域的顶尖专家学者，共同探讨和分享最新的研究成果与临床经验。在创新药物专场中，来自同济大学附属东方医院的郭晔教授报告了一项评估新型MDM2抑制剂APG-115（Alrizomadlin）单药或联合特瑞普利单抗治疗晚期腺样囊性癌（ACC）或其他实体瘤患者的Ib/II期临床研究结果，其结果显示了该药物在多个瘤种中的治疗潜力。

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研究背景：靶向MDM2-p53通路，解锁肿瘤治疗新机遇

MDM2基因在多种肿瘤的发生发展中扮演着关键角色，是极具潜力的抗癌靶点。APG-115是一种新型、高选择性的口服MDM2小分子抑制剂，它能够阻断MDM2-p53的结合，恢复p53肿瘤抑制功能，从而诱导细胞周期阻滞和肿瘤细胞凋亡。既往研究显示，APG-115不仅直接靶向肿瘤，还具有强大的免疫调节效应，能直接激活CD8+T细胞。早期的单药数据显示，APG-115在ACC和脂肪肉瘤等肿瘤中已初步显示出抗肿瘤活性。ACC作为头颈部常见的恶性肿瘤，恶性程度高，治疗手段有限且疗效不佳，亟需创新的治疗方案。因此，本项研究旨在进一步探索APG-115单药及其与PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合在晚期ACC和其他实体瘤患者中的安全性和有效性。

研究设计

这是一项多中心、开放标签的Ib/II期临床试验。研究纳入了经组织学或细胞学确诊的复发/转移性实体瘤患者，包括脂肪肉瘤（LPS）、恶性外周神经鞘瘤（MPNST）、ACC和胆道癌（BTC）等。入组患者既往标准治疗失败或无标准治疗方案，且ECOG评分为0-1分。
研究的Ib期部分采用“3+3”剂量递增设计，探索APG-115（50mg, 100mg, 150mg）联合固定剂量特瑞普利单抗（240mg）的安全性，确定II期推荐剂量（RP2D）。II期部分则分为两个队列，分别评估APG-115（150mg）单药和APG-115（150mg）联合特瑞普利单抗的疗效。APG-115的给药方案为隔日一次，连续口服2周，休息1周。研究的主要终点是联合治疗的II期推荐剂量，次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和疾病控制率（DCR）。

研究结果

APG-115治疗ACC

该队列共纳入26例晚期ACC患者，其中23例患者可进行疗效评估。结果显示：总体ORR达到13.0%（3/23），总体疾病控制率（DCR）为100%。

前线治疗获益更佳：在既往治疗线数少于3线的患者中（n=15），ORR为20%，中位PFS尚未达到，6个月PFS率为81.3%。而在既往治疗线数大于等于3线的患者中（n=8），未观察到客观缓解，中位PFS为5.68个月，6个月PFS率为30.0%。这表明APG-115在治疗线数靠前的ACC患者中可能具有更优的疗效。

APG-115联合特瑞普利单抗治疗MPNST、DDLPS、BTC等实体瘤

MPNST中显现潜力：在3例MPNST患者中，有2例达到了部分缓解（PR），ORR为66.7%。mPFS NR，6个月PFS率100%。其中1例患者的肿瘤控制时间长达96周（近两年）。

6例BTC患者中，有1例获得PR，ORR 16.7%，mPFS 9.18个月，6个月PFS率100%。

在6例DDLPS患者中，有1例获得PR。

此外，1例鼻咽癌患者获得了约84周的肿瘤控制。

安全性分析

APG-115最常报告的治疗相关不良事件（TRAE）为恶心、呕吐等消化道反应。但此类事件的严重程度主要为1-2级，而3-4级高别级事件的发生率则非常低。骨髓抑制是第二常见的TRAE，约有25%的患者在治疗期间出现了3-4级的骨髓抑制，这类事件通常通过剂量调整得以有效管理。尽管因不良事件导致的治疗暂停或剂量下调时有发生，但因此而导致的永久性治疗中断率极低。

关于联合用药的安全性，在APG-115与特瑞普利单抗的联合治疗队列中，并未观察到免疫检查点抑制剂的加入会增加APG-115的毒性。此外，该联合方案亦未导致免疫相关不良事件（irAE）的发生率升高。

生物标志物探索-ACC

对17例ACC患者的肿瘤组织进行了二代测序（NGS）分析。结果发现，基因突变较为分散。NSD1基因(组蛋白甲基转移酶)的突变在2例达到PR的ACC患者中均被检出。MYB-NFIB融合作为ACC的主要致病基因，在本研究中与疗效未显示出明确关联。

结论：APG-115在晚期ACC及其他实体瘤治疗中展现了良好的应用前景

本次大会报告的研究结果表明，新型MDM2抑制剂APG-115在晚期ACC及其他实体瘤治疗中展现了良好的应用前景。

APG-115单药治疗在ACC或MPNST惠者中显示出抗肿瘤活性。尤其在接受2线及以下的ACC患者中，具有显著的治疗潜力。APG-115联合特瑞普利单抗同样耐受性良好，在LPS、MPNST和BTC中观察到抗肿瘤活性。这些数据支持APG-115治疗ACC或其他实体瘤的的进一步研究。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-TY

09月20日

阚随随

安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科

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09月20日

刘岩

馆陶县人民医院 | 放疗科

CSCO | MDM2-p53抑制剂APG-115在晚期腺样囊性癌及其他实体瘤中展现治疗潜力